>  Les Quinolones et les Fluoroquinolones :

Les quinolones sont des antibiotiques de synthèse chimique. En effet, en 1958, les chercheurs s'était aperçu de l'activité bactéricide d'un produit secondaire obtenu lors de la synthèse de la chloroquine (connue, elle, depuis 1939) : la 7-chloroquinoline.

En 1962, la première quinolone directement dérivée de la 7-chloroquinoline vit le jour : l'acide nalidixique, indiqué pour le traitement des infections du tractus urinaire par certains bacilles Gram (-).


Chloroquine, 7-chloroquinoline et acide nalidixique

L'acide nalidixique présente une substitution de l'atome de carbone en position 8 (en rouge) dans le noyau quinoléine par un atome d'azote, ce qui donne un noyau naphtyridine (en bleu):




Acide nalidixique

Rapidement, d'autres dérivés furent synthétisés à partir du noyau naphtyridine de l'acide nalidixique : ainsi, une substitution en position 7 par la piperazine aboutit à des composés, tel l'acide pipémidique (Pipram®), montrant une demi-vie augmentée, et actifs notamment contre Pseudomonas aeruginosa.



Ce n'est que dans les années 80 que virent le jour les fluoroquinolones, après incorporation d'un atome de fluor en position 6 et un retour au noyau de type quinoléine. Ces composés ont montré une activité accrue envers les germes Gram (+).



De nombreux dérivés ont ainsi été développés : la norfloxacine (1986), la ciprofloxacine (1987), l'ofloxacine (1991), l'enoxacine (1992), la lomefloxacine (1992), la levofloxacine (1997), la sparfloxacine (1997), la trovafloxacine (1997), la gatifloxacine (1999), la moxifloxacine (1999), la gemifloxacine (2000)...

Les fluoroquinolones se sont diversifié tout en conservant une structure de base qui est la suivante :



La présence d'une fonction acide carboxylique en position 3, ainsi que d'un atome d'oxygène exocyclique en position 4 sont nécessaires à l'activité de l'antibiotique et ces groupement ne sont jamais modifiés. tandis que l'addition d'un fluor en 6 et d'un cycle diaminé en 7 accroît très significativement l'activité par rapport aux dérivés originaux (acide nalidixique).

Position 1 : la nature de la chaîne latérale en position 1 affecte grandement l'efficacité antibiotique. Ainsi, un groupement cyclopropyl confère une bonne activité envers les germes Gram (-). Un cycle reliant les positions 1 et 8 est observé dans la levofloxacine et l'ofloxacine.

Position 5 : La plupart des fluoroquinolones ne présentent qu'un atome d'hydrogène à cette position. En effet, un substituant de grande taille en position 5 entraîne souvent une diminution d'activité. Certains substituants (-CH₃, -NH₂) confèrent une bonne activité envers les germes Gram (+)

Position 6 : L'addition d'un fluor en 6 accroît très significativement l'activité par rapport aux dérivés originaux (acide nalidixique).

Position 7 : La nature de la chaîne latérale en position 7 affecte grandement l'efficacité antibiotique. Des hétérocycles de type piperazine et amino-pyrrolidine, provoque une augmentation d'activité. Des noyaux bicycliques (second noyau fusionné à un noyau pyrrolidine par exemple) en position 7, confèrent une bonne activité envers les germes Gram (+)

Position 8 : De nombreuses fluoroquinolones ne présentent qu'un atome d'hydrogène à cette position. Un substituant de type méthoxy confère une bonne activité envers les germes anaérobies .


Les quinolones actuelles dérivent d'acides carboxyliques hétérocycliques que l'on peut classifier en 4 grands groupes :



Les 4 grands groupes de quinolones :

- les dérivés de la quinoléine
- les dérivés de la naphtyridine
- les dérivés de la cinnoline
- les dérivés de la pyrido-2-3-pyrimidine.

La majorité des fluoroquinolones comportent le noyau de type quinoléine.


Plusieurs générations de quinolones on vu le jour :

I : exemple : l'acide nalidixique (naphtyridine de 1ère génération) : principalement indiqué dans le traitement d'infections du tractus urinaire par des bacilles Gram (-).

IIa : exemple : la ciprofloxacine (une fluoroquinolone) : activité plus grande envers les micro-organismes Gram (-) (Pseudomonas aeruginosa), activité limitée envers les micro-organismes Gram (+). (Pneumocoque : CMI de 1-4 mg/l)

IIb : bonne activité envers les micro-organismes Gram (-) et Gram (+) (Pneumocoque : CMI de 0,25-0,5 mg/l), plus limitée envers Pseudomonas aeruginosa.

IIIa : augmentation de l'activité envers les micro-organismes Gram (+) (Pneumocoque : CMI de 0,12-0,25 mg/l).

IIIb : très grande augmentation de l'activité envers les micro-organismes Gram (+) (Pneumocoque : CMI de 0,012 mg/l).


Mode d'action :

Les quinolones ont pour cible la topoisomérases IV ainsi que l'ADN-gyrase bactérienne (enzyme de la classe des topoisomérases de type II).


Références Bibliographiques :

Lescher GY, Froelich ED, Gruet MD, Bailey JH, Brundage RP. 1,8-Naphtyridine derivatives. A new class of chemotherapeutic agents. Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry (1962) vol. 5, p1063-8.