8 - Désensibilisation de la réponse induite par l'agoniste :

Il existe quatre grand mécanisme qui permettent de terminer le signal apporté par le stimulus extracellulaire :


a) La régulation de la concentration en agoniste :


Lorsque le ligand est relargué dans une fente synaptique comme c'est le cas dans la figure ci-dessus, très souvent, deux mécanismes entraînent une diminution de la concentration synaptique en agoniste : il s'agit de la re-capture présynaptique et de la dégradation de l'agoniste par des enzymes spécifiques (exemple : acétylcholine et acétylcholinestérase).


b) Le découplage fonctionnel par phosphorylation :


L'activation d'un RCPG active les protéines-G intracellulaires. Ce couplage est peu à peu inhibé, car on assiste à une phosphorylation de la région intracellulaire du récepteur qui est responsable de l'activation des protéines-G. Les enzymes responsables de cette phosphorylation sont des GRK : G-protein coupled receptor kinases. La bARK (beta adrenergic receptor kinase) est une enzyme spécifique des récepteurs b-adrénergiques, appartenant à la famille des GRKs. Le récepteur phosphorylé est reconnu par des protéines de type arrestine qui se lient au récepteur et le rendent incapable d'activer l'échange GDP-GTP au niveau des protéines-G


c) L'internalisation du complexe ligand-récepteur


Les mécanismes de phosphorylation des RCPGs et de liaison de l'arrestine sont suivis par une internalisation du complexe ligand-récepteur phosphorylé, à l'intérieure de vésicules recouvertes de clathrine. Les récepteur ainsi endocytosés peuvent alors soit subir un recyclage à la membrane plasmique (ce qui nécessite une déphosphorylation du récepteur et une élimination du ligand), soit subir une dégradation, avec la fusion des vésicules d'endocytose avec les lysozomes.


d) La régulation négative du nombre total de récepteurs à la surface cellulaire, ou down regulation.


Lors d'une exposition longue, chronique, à un ligand agoniste, on peut observer une diminution du nombre total de révepteurs à la surface cellulaire. Deux phénomènes sont impliqués dans la down regulation : une diminution de la synthèse de récepteurs et une augmentation de sa dégradation.