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Les papillomavirus et la régulation de la transcription

Auteur : Dr. Isabelle BOUALLAGA

Institut Pasteur - Unité "Expression génétique et Maladies", Département de Biologie du Développement, Paris - France.


Chapitre I. Introduction aux papillomavirus :

Cette revue a pour sujet d’explorer la transcription virale induite par l’amplificateur transcriptionnel du promoteur précoce du virus HPV18 (Human Papillomavirus type 18). Ce virus étant associé, avec HPV16, à plus de 80 % des cancers du col de l’utérus, il représente un grave problème de santé publique.


I. Caractéristiques des Papillomavirus :

I.1. Les papillomavirus font partie des petits virus à ADN :

Les Papillomavirus sont de petits virus à ADN, non enveloppés, dont la capside d'environ 55 nm de diamètre, composée exclusivement de protéines virales, présente une structure icosaédrique (Figure 1).

Leur famille est extrêmement large : 85 génotypes de Papillomavirus infectant l'espèce humaine sont aujourd’hui caractérisés. Le génome des HPVs est constitué d'une molécule d'ADN bicaténaire de 8000 paires de bases (pb), circulaire, super-enroulée, et associée à des histones cellulaires. L'organisation de l'information génétique est compacte : un seul des brins est codant, mais les trois cadres de lecture sont utilisés, souvent avec des chevauchements. Par définition, les gènes E1 à E7, indispensables à la transcription et à la réplication virale, font partie de la région dite précoce, par opposition aux gènes de capside L1 et L2, appelés tardifs (Figure 1).

Le gène E1 est impliqué dans la réplication extra-chromosomique du génome viral (Ustav and Stenlund, 1991). La protéine E2 détient un rôle fondamental dans le cycle viral : elle régule la transcription des oncogènes viraux E6 et E7 et active la réplication du génome viral (Desaintes and Demeret, 1996). Le produit du gène E4 interviendrait dans la maturation de la particule virale, il serait donc abusivement classé parmi les gènes précoces (Doorbar et al., 1986). Le cadre de lecture E5 correspond à un oncogène chez BPV-1 (Schlegel et al., 1986). Il pourrait être impliqué dans la tumorigénèse de HPV16, mais n’est pas nécessaire au maintien de l’état transformé dans le cas de HPV18, puisque son gène est interrompu dans les lésions cancéreuses (Bedell et al., 1989). En revanche, les protéines E6 et E7 sont responsables de la transformation cellulaire : elles neutralisent deux anti-oncogènes cellulaires, respectivement p53 et pRb et sont constitutivement exprimées dans les cancers (Bedell et al., 1989; Munger et al., 1989). Enfin, les protéines L1 et L2 correspondent aux protéines de la capside virale.



Figure 1 : HPV18 : virus et génome.
A.
Photographie au microscope électronique d’un papillomavirus. B. Organisation génomique du virus HPV18.




I.2. Les papillomavirus infectent la peau et les muqueuses :

Les Papillomavirus infectent spécifiquement les épithéliums pluristratifiés comme la peau et les muqueuses génitale ou buccale. Leur cycle multiplicatif est étroitement lié à la différenciation des kératinocytes. Le site primaire d'infection correspond aux cellules basales de l'épithélium, au niveau de brèches ou de traumatismes. Le virus persiste dans ces cellules à l’état d’épisome (50 à 200 copies par cellule) et maintient un faible niveau transcriptionnel et réplicatif (Ozbun and Meyers, 1998). La phase transcriptionnelle précoce débute dans les cellules suprabasales. Il y a ensuite la réplication végétative du génome viral (de 1000 à 10 000 copies par cellule), puis la phase transcriptionnelle tardive, dans les couches épineuses et granuleuses. La dissémination du virus a lieu lors de la desquamation naturelle des cellules cornées.

L'impossibilité de cultiver et de multiplier le virus in vitro a longtemps freiné l'étude du cycle viral. Aujourd'hui quelques systèmes sont disponibles. Les xénogreffes ont permis une première étape de multiplication du virus HPV11 à partir d'explants de peau de patient implantés dans la capsule rénale de souris nues. Cependant, ceci n'a pu être reproduit avec un autre type d'HPV. Ce système a donc évolué vers la greffe, sur le dos de l'animal, de lignées cellulaires contenant le génome viral, par exemple W12 pour HPV16. La troisième méthode, récemment développée, est une reconstitution de peau in vitro : les cellules infectées (kératinocytes primaires ou lignées cellulaires) sont cultivées sur une couche de fibroblastes insérés dans une matrice de collagène (Dollard et al., 1992). Cette couche fournit les facteurs de croissance nécessaires à la différenciation. Il est même possible d'utiliser ces tissus reconstitués pour une xénogreffe.


I.3. Les papillomavirus sont associés à des cancers :

Les lésions induites par les HPVs sont le plus souvent bénignes : elles correspondent à une hyperplasie localisée des cellules basales de l'épithélium, communément appelée verrue (HPVs cutanés), ou condylome (HPVs génitaux). Ces hyperplasies n'entraînent pas ou peu de modifications de la différenciation cellulaire. Par contre, certains types d'HPVs ont été détectés dans des dysplasies et des cancers épidermoïdes invasifs totalement dédifférenciés. Ils sont considérés comme des virus à haut risque.

Les HPVs cutanés sont très nombreux, et leur diversité pourrait même être masquée par leur absence de pathogénicité (Antonsson et al., 2000). Certains types d’HPVs (dont HPV5) seraient pourtant plus particulièrement liés à une maladie familiale rare, l’épidermodysplasie verruciforme, chez des patients présentant une susceptibilité particulière aux HPVs suite à une mutation du gène EV1 de la région chromosomique 17q25 (Orth et al., 2001).

Les cancers génitaux humains sont pour la plupart associés aux HPVs 16 et 18, l'ADN viral de ces Papillomavirus étant présent dans 80 % de ces tumeurs. L'intégration de l'ADN viral au génome cellulaire semble être une étape importante à la transformation. Pour HPV18, elle s'accompagne toujours de la délétion des gènes E2 et/ ou E1. E2 étant un répresseur transcriptionnel du promoteur précoce, sa perte provoquerait la conversion maligne par surexpression des fonctions transformantes E6 et E7.

II. E6 et E7, protéines transformantes.

III. E1 et E2, protéines régulatrices.

IV. L’amplificateur transcriptionnel d’HPV18.


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