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Les papillomavirus et la régulation de la transcription

Auteur : Dr. Isabelle BOUALLAGA

Institut Pasteur - Unité "Expression génétique et Maladies", Département de Biologie du Développement, Paris - France.


Chapitre I. Introduction aux papillomavirus :


I. Caractéristiques des Papillomavirus.

II. E6 et E7, protéines transformantes :

II.1. E6 induit la dégradation de p53 :

Les protéines E6 des Papillomavirus sont de petites protéines d’environ 150 acides aminés caractérisées par 4 motifs Cys-X-X-Cys capables de former deux doigts de zinc. Ces motifs seraient impliqués dans un rôle transactivateur de E6 (Desaintes et al., 1992; Lamberti et al., 1990 ), mais le rôle principal de E6 correspond à sa fonction transformante, qui repose principalement sur son interaction avec l’anti-oncogène p53.

Le facteur de transcription p53 est la cible de plusieurs oncogènes viraux, comme l’antigène T de SV40 (Lane and Crawford, 1979), la protéine E1B d’adénovirus (Sarnow et al., 1982), EBNA-5 du virus d’Epstein Barr (Szekely et al., 1993), Tax de HTLV-1 (Uittenbogaard et al., 1995), et la protéine E6 des virus HPV16 et 18 (Werness et al., 1990) (voir Figure 18, pour une description rapide des virus)… Bien que non nécessaire au développement, la protéine p53 est essentielle au maintien de l’intégrité du génome, son inactivation favorisant la formation de tumeurs (Donehower and Bradley, 1993). Présente à de faibles concentrations dans les conditions normales, elle est activée post-traductionellement en condition de stress physiologique. Son activation induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G1, voire l’apoptose des cellules altérées. Dans les cellules transformées par HPV16 ou 18, les taux de p53 sont très faibles. Ils résultent d’une inactivation conduisant à la destruction de la protéine par le système ubiquitine-protéasome, E6 se liant à une protéine de la famille des E3 ligases, E6-AP, pour former un complexe ternaire avec p53, qui aboutit à l’ubiquitination de p53, et donc à sa dégradation par le protéasome (Huibregtse et al., 1993). Cette propriété est spécifique des virus dits à haut-risque (fréquemment associés au cancer), et induit une dérégulation du cycle cellulaire par ces virus. L’activité transcriptionnelle de p53 serait aussi supprimée, par une interaction compétitive de E6 avec le coactivateur CBP, sur son site de liaison à p53 (Patel et al., 1999 ; Zimmermann et al., 2000).

Le complexe E6/E6-AP semble cibler d’autres protéines cellulaires, comme les protéines myc, hMCM7, E6PT1, Bak, AMF-1/ Gps2, MUPP1… qui sont dégradées par le protéasome suite à l’expression de l’oncogène (Degenhardt and Silverstein, 2001 ; Gao et al., 2001 ; Jackson et al., 2000 ; Lee et al., 2000a). Ces dégradations sont corrélées avec la capacité transformante de E6. Par exemple, une corrélation stricte a été observée entre la capacité de E6 à dégrader E6PT1, une GTPase de la famille Rap, et celle d’immortaliser des cellules épithéliales mammaires (Gao et al., 2001). Au contraire, la protéine p73, homologue du suppresseur de tumeurs p53, est fonctionnellement inactivée par l’expression de E6, mais n’est pas protéolysée (Park et al., 2001). L’expression de E6 ciblerait plutôt son rôle d’activation de p21(WAF1), inhibiteur des cdks (kinases dépendant des cyclines). La protéine p73 est aussi la cible des protéines E6 issues des virus peu cancérigènes (à bas risque), il s’agit donc d’un mécanisme d’inactivation totalement différent de celui qui est observé avec p53 (Park et al., 2001).

E6 semble aussi avoir des effets sur des protéines impliquées dans la signalisation cellulaire. Par exemple, l’expression de E6 dans les cellules C-33A et dans les cellules HaCaT inhibe l’expression de l’IL-18, une cytokine pro-inflammatoire. Cette inhibition est indépendante de l’action de E6 sur p53 (Cho et al., 2001). Au contraire, l’expression de E6 dans des kératinocytes immortalisés par HPV16 augmente l’expression du récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor) (Akerman et al., 2001).

Enfin, E6 active fonctionnellement la télomérase (hTERT), par une action directe sur le promoteur du gène, les sites de fixation pour les facteurs de transcription Myc et SP1 étant essentiels à cette activation (Gewin and Galloway, 2001; Oh et al., 2001 ; Veldman et al., 2001).

La protéine E6 est à elle seule capable d’immortaliser les cellules. Par contre, la transformation des kératinocytes par les papillomavirus nécessite l’activité d’une seconde protéine, la protéine E7 (Barbosa and Schlegel, 1989 ; Munger et al., 1989).


II.2. E7 inactive pRb :

La protéine pRb régule le cycle cellulaire en séquestrant, sous une forme hypophosphorylée, le facteur de transcription E2F, essentiel à l’activation transcriptionnelle de gènes impliqués dans la stimulation de la prolifération cellulaire. Dans les conditions normales, la phosphorylation de pRb par les complexes CDK4/ cycline D et CDK2/ cycline E libère E2F et permet l’entrée en phase S (Ewen et al., 1993). La protéine pRb est, comme p53, la cible de plusieurs protéines virales transformantes, dont l’antigène T de SV40 (Dyson et al., 1989a), la protéine E1A de l’adénovirus (Egan et al., 1989), et la protéine E7 des virus HPV16 et 18 (Dyson et al., 1989b).

La protéine E7 du virus HPV18, est une protéine de 98 acides aminés qui présente deux motifs Cys-X-X-Cys, impliqués dans sa dimérisation et nécessaires à son activité transformante (Jackson et al., 2000). Elle contient aussi deux domaines d’homologie avec les protéines E1A adénovirales et l’antigène T de SV40, dont un domaine de fixation à pRb (Barbosa et al., 1990; Phelps et al., 1988 ). E7 se fixe spécifiquement à la forme hypophosphorylée de pRb, ce qui libère E2F. E2F peut alors activer constitutivement les gènes nécessaires à la transition G1/S, et induit une dérégulation du cycle cellulaire. Cette propriété est partagée par les virus à haut et bas risque, bien que l’affinité de E7 pour pRb pour des virus à haut risque soit 10 fois plus forte que celle observée pour les virus à bas risque (Heck et al., 1992).

Non seulement E7 séquestre pRb, mais de façon subséquente, elle déstabilise la protéine par un mécanisme dépendant du protéasome (Boyer et al., 1996). E7 ayant elle-même une courte durée de vie, résultant de sa dégradation par une voie ubiquitine-protéasome, il pourrait s’agir d’un mécanisme d’entraînement (Reinstein et al., 2000). Des expériences de mutagenèse dirigée inhibant la dégradation de E7, ont pu montrer, au contraire, que la dégradation de la protéine Rb est une activité biologique de E7, et n’est pas due à la dégradation de E7 (Gonzalez et al., 2001). E7 induit la protéolyse d’autres protéines, par exemple IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3), inductible par p53, qui est surexprimée dans les cellules sénescentes (Mannhardt et al., 2000).

via la libération de E2F ou non, E7 module l’expression de protéines cellulaires. Elle active ainsi l’expression de molécules d’adhésion : E-séléctine, ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule 1), VCAM-1 (Vascular Adhesion Molecule 1) (D'Anna et al., 2001), et de la tyrosine phosphatase Cdc25A, impliquée dans la transition G1/ S (Katich et al., 2001). E7 inhibe au contraire l’expression de la fibronectine (Rey et al., 2000), et des gènes impliqués dans des voies de présentation des antigènes, comme le CMHI, TAP1 (Transporter Associated with Antigen Processing subunit 1), LMP2 (Low Molecular weight Protein 2)… ce qui permet au virus d’échapper à la surveillance immunitaire (Georgopoulos et al., 2000). E7 inhibe aussi directement l’activité du TNF (Thompson et al., 2001), et de l’interféron a (Barnard et al., 2000). Enfin, E7 semble jouer un rôle important dans l’instabilité génomique, elle est notamment responsable d’anormalités centrosomiques, spécifiques de l’infection par des virus à haut risque (Duensing et al., 2001), et même de polyploïdies (Southern et al., 2001).

III. E1 et E2, protéines régulatrices.

IV. L’amplificateur transcriptionnel d’HPV18.


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