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Les papillomavirus et la régulation de la transcription

Auteur : Dr. Isabelle BOUALLAGA

Institut Pasteur - Unité "Expression génétique et Maladies", Département de Biologie du Développement, Paris - France.


Chapitre II. Naissance d’un ARN messager.


I. Les éléments essentiels à la transcription basale.

II. Les éléments régulateurs :

Dans un organisme, notamment lors du développement et de la différenciation cellulaire, la cellule doit s’adapter aux conditions extérieures, et entre autres aux cellules voisines. Cela suppose un choix des portions du génome qui doivent être exprimées à un moment donné dans un environnement donné. L’expression des gènes est contrôlée à de multiples niveaux concernant à la fois l’aspect transcriptionnel (synthèse des ARN), l’aspect traductionnel (synthèse des protéines), que l’aspect post-traductionnel (conformation et localisation des protéines). L’initiation de la transcription est une étape clé de l’expression des gènes, elle est notamment la plus régulée (Figure 11).


II.1. Les facteurs de transcription modulent le recrutement du PIC :

En amont des promoteurs, de nombreuses séquences spécifiques permettent le recrutement de facteurs de transcription qui vont eux-mêmes moduler le recrutement des facteurs généraux de la transcription du PIC, et donc de l’ARN ploymérase.


a. Des régions amplificatrices recrutent les facteurs de transcription :

Les régions de régulation de la transcription sont composées d’éléments ne dépassant généralement pas 20 pb, qui interagissent spécifiquement avec des facteurs de transcription. En général, une séquence donnée correspond à une famille de facteurs de transcription donnée, celle-ci pouvant elle-même se fixer à plusieurs séquences proches du site dit "consensus". Les séquences consensus obtenues par comparaison des séquences de fixation correspondent à la surface d’interaction optimale entre un facteur et l’ADN.


Figure 11 : L’expression des gènes est contrôlée à de multiples niveaux.



Cinq à six étapes contrôlent l’expression d’un gène, de l’ADN à la protéine active. Chaque étape est elle-même subdivisée en plusieurs phases : par exemple, la transcription implique 3 étapes : initiation, élongation, et terminaison, chacune de ces phases pouvant être elle-même régulée. Suivent les étapes d’épissage et de maturation des ARNm, leur transport du noyau dans le cytoplasme, la traduction des ARN en protéines puis l’éventuelle activation de celles-ci (pour les enzymes notamment). Les ARN, tout comme les protéines, ont un temps de vie variable, lui-même régulé. Cependant, l’étape clé de la régulation de l’expression des gènes est l’initiation de la transcription.

Les régions de régulation sont situées, soit à proximité de la boîte TATA, faisant alors partie du promoteur de la transcription, soit à une distance qui peut aller jusqu’à plusieurs kpb (Blackwood and Kadonaga, 1998; Fiering et al., 2000). Ces régions amplificatrices éloignées (enhancer) forment des entités indépendantes. Elles sont ainsi capables d’activer la transcription du promoteur qui leur est lié, mais aussi la transcription d’un promoteur hétérologue. De plus, ces régions ne sont pas polarisées : elles peuvent activer la transcription dans les deux orientations. Ainsi elles peuvent se situer soit en amont, soit en aval d’un promoteur, dans un exon par exemple.

Le mécanisme par lequel un amplificateur transcriptionnel active la transcription est encore débattu (Figure 12) : l’hypothèse classique est que l'ADN, situé entre l'amplificateur et le promoteur, forme une boucle permettant aux protéines liées à l'amplificateur d'interagir directement avec le PIC, ou par l’intermédiaire d’un coactivateur. L'ADN agirait alors comme une longe permettant aux protéines liées à l'amplificateur d'entrer en collision de façon répétée avec les protéines liées au promoteur. L'effet rendu est donc identique à celui qui est obtenu par augmentation de la concentration locale des protéines à proximité du promoteur. Une deuxième hypothèse, probabiliste, est parfois énoncée : l’amplificateur transcriptionnel agirait plutôt sur un mode binaire (on/off) en rendant la chromatine apte à être transcrite (remodelage de la chromatine) (Fiering et al., 2000; Moreau et al., 1981; Walters et al., 1995 ; Weintraub, 1988) . Cela impliquerait qu’un gène ne soit pas plus transcrit dans une même cellule, mais plutôt qu’un nombre supérieur de cellules transcrivent le gène (Figure 12). En fait, les deux modèles ne sont pas exclusifs.


b. Les facteurs activateurs accélèrent la formation du PIC :

Les facteurs de transcription activateurs agissent en accélérant l'assemblage des facteurs de transcription généraux au niveau du promoteur. Chacune des étapes de l'assemblage peut être une étape limitante. Pour certains promoteurs, l'étape limitante sera l'entrée de TFIIB dans le complexe, d’autres seront bloqués à l’étape primaire de fixation de TFIID sur l’ADN… Chaque facteur de transcription va donc favoriser l’une ou l’autre des étapes du recrutement.

Pour cela, les facteurs de transcription ont le plus souvent une structure modulaire composée d’un domaine de fixation à l’ADN, et d’un domaine de transactivation, c’est-à-dire un domaine d’interaction protéique avec la machinerie transcriptionnelle. Ce type de structure modulaire fut mis en évidence par l'utilisation de techniques de génie génétique, permettant de produire des protéines hybrides contenant le domaine d'activation d'une protéine, fusionné au domaine de fixation à l'ADN d'une autre protéine.



Figure 12 : Niveau et probabilité de transcription.
A. Dans le modèle classique, l’enhancer augmente le niveau de transcription du gène dans une même cellule, augmentant le nombre de molécules de polymérase sur l’unité transcriptionnelle.
B. Dans le modèle probabiliste, l’enhancer augmente la probabilité d’un gène d’ être recruté et donc transcrit.
D’après (Walters et al., 1995).



Le domaine de fixation d’un facteur de transcription est généralement très structuré : il tient notamment compte des contraintes liées à la structure de l’ADN. Ainsi, il contient en général au moins une hélice a qui se place dans le grand sillon de la double hélice, ce sillon contenant suffisamment d'informations pour qu'une séquence d'ADN puisse être distinguée d'une autre. Les facteurs de transcription ont une affinité non spécifique pour l’ADN (interaction avec le squelette ribose/phosphate), mais ils sont aussi capables de reconnaître une séquence d'ADN spécifique, grâce à des interactions fines entre les chaînes latérales des acides aminés et les bases nucléotidiques. Les acides aminés du domaine de fixation à l’ADN établissent à ce niveau de multiples points de contact avec l'ADN, à l'aide de liaisons hydrogène, ioniques, et d'interactions hydrophobes. Bien que ces contacts correspondent à des interactions faibles, l’ensemble de ceux-ci permet d'assurer une interaction à la fois extrêmement spécifique et de haute affinité. Plus les surfaces de reconnaissance sont compatibles, plus l’affinité est grande. La reconnaissance d’un site sur l’ADN se fait souvent par l’intermédiare de dimères de protéines correspondant à deux membres d’une même famille, ou de famille proche. Il y a ainsi une coopérativité de fixation des facteurs à l’ADN, chacun des facteurs étant individuellement incapables (ou difficilement) de se lier à l’ADN (faible affinité), l’association des deux protéines ayant au contraire une forte affinité pour une séquence donnée. C’est par exemple le cas des facteurs AP1 (Jun/ Fos ou Jun/NFAT, voir plus loin).

Le domaine de transactivation est souvent moins structuré. Certains domaines contiennent une hélice a amphipathique, dont une surface est riche en acides aminés acides (AP1), d’autres sont riches en glutamine (Oct-1, Sp1), en proline (AP2, C/EBP, Oct-6), en sérine et thréonine… Ces domaines peuvent subir des modifications post-traductionnelles (phosphorylation par exemple) modifiant leur affinité pour un substrat donné. Les protéines activatrices agissent rarement seules. Elles interagissent avec d’autres facteurs de transcription pour recruter une cible commune, coactivateur ou composant du PIC. Il y a synergie entre les facteurs, si leur action coordonnée est plus forte que la somme de leurs actions individuelles. Deux mécanismes permettent cette synergie : il peut y avoir, comme dans le cas des dimères, une coopérativité de fixation des séquences nucléotidiques, ou bien une coopérativité dans le recrutement d’un coactivateur par exemple, les deux protéines formant une nouvelle surface de reconnaissance plus affine. Ces propriétés peuvent ensuite être étendues à une association de plusieurs protéines, et être appliquées aux amplificateurs. Ici naît le concept de complexe multiprotéique régulateur que nous étudierons plus en détail dans le cas des "enhanceosomes" (voir plus loin).


c. Les facteurs répresseurs sont des désactivateurs :

Toutes les protéines régulatrices n'activent pas la transcription, certaines fonctionnant comme des répresseurs transcriptionnels qui suppriment la transcription. Une protéine régulatrice donnée peut-être impliquée dans plusieurs types de complexes de régulation : dans certains cas, une protéine donnée fonctionnera au sein d'un complexe d'activation de la transcription et, dans d'autres cas, elle pourra faire partie d'un complexe de répression de la transcription. Les protéines régulatrices eucaryotes ne sont donc pas nécessairement des activateurs ou des répresseurs, mais peuvent être recrutées dans plusieurs complexes dont l’activité finale (activation ou répression) dépendra de l'assemblage des différents composants.

Certaines protéines comme Mot1 et NC2 ont été caractérisées comme pouvant inhiber l’assemblage du PIC via TBP (Lee and Young, 1998b). En se fixant sur les 17 nucléotides en amont de la boîte TATA (pas de séquence consensus), Mot1 catalyse la rupture du complexe TBP/ ADN, en présence d’ATP (Darst et al., 2001). Le dimère NC2 (Dr1-Drap), qui recrute le PIC sur les promoteurs contenant une boîte DPE, inhibe les promoteurs contenant une boîte TATA en se fixant sur l’ADN via TBP, ce qui empêche le recrutement de TFIIA et TFIIB (Geisberg et al., 2001) (Figure 8).

D’autres protéines inhibent la transcription en agissant par compétition, soit lors d’interactions protéine/protéine, soit lors d’interactions ADN/protéine (Yu et al., 2001 ; Zhou et al., 2001). Cependant, dans la plupart des cas, l’inhibition de la transcription est en fait une désactivation :

D’une part, les molécules impliquées dans l’activation subissent des modifications post-traductionnelles qui inhibent leur action, phosphorylations (ou déphosphorylations), acétylation (HMG-I(Y)), ubiquitination… certains facteurs étant même re-localisés dans le cytoplasme (NFkB).

D’autre part, la chromatine peut-être de la même façon modifiée et remodelée, de manière à empêcher l’accès des facteurs de transcription à l’ADN.

Les facteurs de transcription peuvent donc intervenir directement sur la formation du complexe de pré-initiation. Dans de nombreux cas, ils n’agissent pas seuls, mais plutôt via des coactivateurs qui ont aussi la capacité de recruter les complexes de remodelage de la chromatine.


II.2. Les coactivateurs augmentent l’accessibilité des éléments régulateurs au promoteur :

Comme nous l’avons vu, les facteurs de transcription facilitent l’assemblage du PIC en recrutant les facteurs le composant. Ce recrutement n’est pas toujours direct. Plusieurs facteurs activateurs ne se liant pas à l’ADN ont ainsi été découverts : appelés coactivateurs, ces facteurs sont capables de faire le lien entre les facteurs de transcription et la machinerie transcriptionnelle (Figure 13). De plus, la plupart des coactivateurs contiennent des activités enzymatiques de modification des histones, et en particulier, une activité acétyltransférase. Ils facilitent ainsi l’accès à l’ADN en favorisant le remodelage de la chromatine.



Figure 13 : Rôle des coactivateurs.



Les coactivateurs intègrent les fonctions activatrices des facteurs de transcription et coordonnent le remodelage de la chromatine et le recrutement du PIC. FT1 et 2, facteur de transcription 1 et 2.


a. Un exemple : CBP :

La protéine CBP (CREB Binding Protein) a tout d’abord été identifiée comme interagissant avec le facteur de transcription CREB (pour cAMP Response Element Binding protein), cette interaction étant essentielle à l’activation de la transcription par ce facteur (Figure 14) (Arias et al., 1994). CBP appartient à la même famille que p300, protéine cible de la protéine adénovirale E1A (Arany et al., 1994; Lundblad et al., 1995). En se fixant à CBP/p300, E1A inhibe la transcription dépendante de ces coactivateurs, propriété qui a permis de nombreuses études sur le rôle des coactivateurs (Lee and Young, 2000; Somasundaram and El-Deiry, 1997).

La protéine CBP est capable d’interagir avec de nombreux facteurs impliqués dans la transcription, constituant une véritable "glue moléculaire" : elle contient en effet à la fois des domaines de fixation pour des facteurs de transcription tels qu’AP1, CREB, p53, ets-1... et un domaine de fixation à la machinerie cellulaire interagissant avec TBP, TFIIB, une hélicase ARN dépendante… (Figure 14). CBP constitue ainsi un lien entre les facteurs de transcription et la machinerie transcriptionnelle, qui lui permet d’intègrer un grand nombre de voies de signalisation impliquées notamment dans la croissance cellulaire et le développement (Goodman and Smolik, 2000; Janknecht and Hunter, 1996 ).

De plus, CBP est impliquée dans le remodelage de la chromatine : d’une part, elle interagit avec P/CAF, et pourrait donc recruter la protéine au niveau du PIC, et d’autre part, CBP contient elle-même une activité acétyltransférase (Bannister and Kouzarides, 1996; Ogryzko et al., 1996 ). Cette activité a pour cible les 4 histones nucléosomales, mais aussi d’autres protéines architecturales de la chromatine telles que HMG-I(Y). L’acétylation de HMG-I(Y) a cependant un effet répresseur sur la transcription, puisqu’elle déstabilise l’association HMG/ ADN (Munshi et al., 1998).


b. Les coactivateurs ont une activité acétyltransférase :

Les coactivateurs ne sont pas toujours des protéines isolées comme CBP, mais plus souvent des complexes de facteurs ayant chacun sa spécificité. Ils contiennent cependant tous une activité histone acétyltransférase (HAT). Ces complexes activent notamment la transcription via l’acétylation des histones sur les lysines qui aboutissent à une neutralisation des charges positives des protéines, et donc à une interaction plus faible des histones avec l’ADN au sein du nucléosome. Les histones sont acétylées sur leurs extensions Amino-terminales, chaque histone du corps nucléosomal pouvant être acétylée sur plusieurs lysines (Figure 5B).



Figure 14 : Structure de CBP. CBP est une protéine de 2400 acides aminés qui joue un rôle central dans l’activation de la transcription en intégrant, par ses différents domaines d’interaction, de multiples signaux régulateurs.



De plus en plus de facteurs ayant une activité HAT sont aujourd’hui connus. Huit familles de protéines HAT sont actuellement décrites (Howe et al., 1999 ; Marmorstein and Roth, 2001). Certaines de ces familles acétylent plus particulièrement une histone par rapport à une autre : H4 pour les familles HAT1 (Kleff et al., 1995) et MYST (Reifsnyder et al., 1996), et H3 pour les familles PCAF (GCN5chez la levure), et STAGA/TFTC (Brand et al., 1999; Martinez et al., 1998 ). D’autres familles sont moins spécialisées comme celle de CBP/p300, la famille SRC (SRC-1/ACTR) (Chen et al., 1997 ; Spencer et al., 1997), TAFII250, et la famille elongator (Wittschieben et al., 1999). Les facteurs de transcription peuvent aussi être les substrats de ces acétyltransférases, comme p53 qui est acétylé par PCAF et dont l’affinité subséquente pour l’ADN augmente, résultant en une augmentation de son activation transcriptionnelle (Gu and Roeder, 1997).

Ces facteurs peuvent coopérer au sein d’une même activation, ou être plus spécialisés, selon les promoteurs. Récemment, le coactivateur CIITA, spécifique des lymphocytes B, a été découvert indispensable à l’activité du promoteur du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMHII) (Masternak et al., 2000). Ce coactivateur est associé à une activité HAT qui pourrait être portée soit par PCAF, qui lui est associé, soit par CIITA lui même (Beresford and Boss, 2001; Raval et al., 2001) (voir plus loin). De même, un autre complexe, DRIP (vitamin D Receptor Interacting Proteins, aussi appelé TRAP, ARC, NAT ou mediator) semble spécifiquement lié aux récepteurs nucléaires (Rachez and Freedman, 2000). Ce complexe varie dans sa composition selon le récepteur nucléaire associé (d’où les différents noms), et semble activer la transcription via une interaction directe avec l’ARNpolII, notamment en phosphorylant son domaine C-terminal.

Parallèlement aux coactivateurs il existe des co-répresseurs tels que SMRT et NcoR, qui font le lien entre des récepteurs nucléaires dépourvus de leurs ligands, le récepteur à l’acide rétinoïque (RAR) et aux hormones thyroïdiennes (TR) respectivement, et des histones déacétylases (Chen and Evans, 1995 ; Horlein et al., 1995).

L’activation de la transcription dépend donc du recrutement de larges complexes protéiques coactivateurs dont l’assemblage différentiel permet, par un effet combinatoire, l’intégration de toutes les voies de signalisation cellulaires aboutissant à un événement transcriptionnel (Goodman and Smolik, 2000). Dans cette optique, il est raisonnable de penser que de telles structures multiprotéiques puissent se former au niveau des amplificateurs.


II.3. Assemblage de centres activateurs :

a. Implication des facteurs architecturaux de la chromatine :


En plus des facteurs de transcription et des coactivateurs, une troisième classe de protéines est de plus en plus impliquée dans la régulation de la transcription : il s’agit de protéines de faible poids moléculaire, appelées HMG (High-Mobility-Group), qui correspondent à des facteurs achitecturaux de la chromatine distincts des histones (Bustin, 1999). Ces protéines sont capables de modifier la conformation de la double hélice pour faciliter les différentes activités cellulaires liées à l’ADN (transcription, réplication, recombinaison, réparation...).

Trois grandes familles de protéines peuvent être distinguées par leur domaine de fixation à l’ADN (Bustin, 2001b) :

Les protéines de la famille HMGB, à boîte HMG, dont les archétypes sont HMG-1/-2, sont les plus abondantes dans la cellule (HMG-1/-2 représente environ 106 molécules par cellule). Ce domaine de fixation comprend 80 acides aminés structurés en 3 hélices a qui interagissent avec le petit sillon de l’ADN, par intercalation d’acides aminés hydrophobes entre les bases nucléotidiques (Read et al., 1993). La séquence des acides aminés impliqués détermine à la fois la spécificité de fixation à l’ADN, et l’angle de courbure induit. L’interaction protéine/ ADN est hautement spécifique, toute mutation du site de fixation de l’ADN ou de la protéine affectant fortement la reconnaissance. La spécificité de fixation est accrue par la multimérisation du domaine lui-même, et/ou par la présence d’autres domaines de fixation à l’ADN adjacent, comme dans LEF-1 (Lymphoid Enhancer Factor-1, (Love et al., 1995)), ou SRY (Sex Reversal Y, (Pontiggia et al., 1994)). Dans le cas d’HMG-1/-2, la spécificité est renforcée par l’interaction avec un autre facteur de transcription, Oct-1 par exemple (Zwilling et al., 1995). Le rôle de ces facteurs serait donc de modifier la structure de l’ADN à un site bien précis. Ces protéines sont aussi capables de reconnaître des conformations particulières de l’ADN, induites par des repliements atypiques de la double hélice (boucles, jonctions palindromiques...) (Pöhler et al., 1998), mais l’importance biologique de ce phénomène n’est pas encore connue.

Les protéines de la famille HMGA, à domaine AT-hook, dont les archétypes sont HMG-I(Y)/C, sont les moins abondantes (HMG-I(Y) représente environ 104 molécules par cellule). Ce domaine de fixation est constitué de 9 acides aminés, dont le tripeptide Glycine-Argine-Proline entouré de résidus Arginine (Reeves and Nissen, 1990). Ce motif est donc chargé positivement, ce qui lui permet d’interagir lui aussi avec le petit sillon de l’ADN sur un site centré autour de la séquence AA(T/A)T. L’interaction entre HMG-I(Y) et l’ADN est peu spécifique mais peut-être affine si plusieurs motifs AT-hook sont fixés sur l’ADN (3 motifs sont présents chez HMG-I(Y)), (Aravind and Landsman, 1998; Maher and Nathans, 1996). Ces facteurs sont fortement impliqués dans la régulation de la transcription, la fixation de ces facteurs sur l’ADN induisant une courbure de la double hélice favorable à la fixation de facteurs de transcription adjacents. HMG-I(Y) a notamment été impliqué dans la régulation de nombreux gènes comme l’interféron (Yie et al., 1999), la E-séléctine (Whitley et al., 1994), la chaîne a du récepteur de l’interleukine-2 (John et al., 1995), l’interleukine-4 (Klein-Hessling et al., 1996), le récepteur de l’insuline (Foster et al., 2000), la rhodopsine (Chau et al., 2000)...

Les protéines de la famille HMGN, à domaine de fixation nucléosomal, ont comme archétypes HMG-14/17, fixés à environ 1 % des nucléosomes (environ 105 molécules par cellule). Ce domaine de fixation est retrouvé dans peu d’autres protéines que HMG-14/17. Il est constitué par environ 30 acides aminés chargés positivement, la partie Amino-terminale étant riche en résidus Arginine et la partie Carboxy-terminale renfermant préférentiellement des résidus Lysine et Proline (Bustin and Reeves, 1996). Les protéines HMG-14/17 se fixent sous forme d’homodimère à la structure nucléosomale, via les deux grands sillons de l’hélice présents autour des histones (Postnikov et al., 1995). Elles interagissent aussi avec les extensions des histones via un domaine C-terminal chargé négativement, ce qui induit une décompaction de l’ADN au sein du nucléosome (Trieschmann et al., 1995).


Malgré leurs différences, les protéines HMG jouent donc toutes un rôle dans les changements conformationnels de l’ADN. Elles ont notamment une cible moléculaire commune qui est l’histone H1. En effet, comme les protéines HMG-I(Y) et HMG-1/-2, l’histone H1 interagit préférentiellement avec les régions riches en nucléotides A/T, dans le petit sillon de l’ADN. Une compétition de fixation à l’ADN peut d’ailleurs être observée entre ces différents facteurs. De même, le domaine de fixation de HMG14/17 au niveau du nucléosome chevauche celui de l’histone H1. HMG-14 est ainsi capable de démanteler la compaction induite par l’histone H1 (Bustin, 2001a; Ding et al., 1997 ).

Les changements conformationnels de l’ADN induits par les protéines HMG les placent au cœur des mécanismes de régulation de la transcription. En outre, ils sont à l’origine de la formation de complexes nucléoprotéiques tridimensionnelles amplificateurs aujourd’hui appelés "enhanceosomes" (Yie et al., 1999).


b. Nucléation synergique des facteurs de transcription : les "enhanceosomes" :

Le concept de complexe multiprotéique peut aussi être appliqué à l’association des facteurs de transcription sur l’ADN. L’étude des amplificateurs transcriptionnels (enhancers) des gènes de l’interféron b et du TCR a a en effet mis en évidence l’existence de complexes nucléoprotéiques extrêmement structurés et hautement synergiques appelés "enhanceosome", par analogie avec le nucléosome (Giese et al., 1995; Thanos and Maniatis, 1995 ). En quelques mots, l’assemblage des enhanceosomes dépend d’un arrangement spécifique des facteurs de transcription qui s’appuie, d’une part sur un stéréo-alignement des sites de fixation (en phase par rapport à la double hélice), et d’autre part sur la participation de facteurs architecturaux de la chromatine, notamment des protéines non-histones de la famille HMG, capable d’induire un changement conformationnel de l’ADN. Le réseau d’interactions créé entre l’ADN et les protéines, et entre les protéines elles-mêmes, constitue alors une surface d’activation spécifique, capable de recruter très efficacement les coactivateurs et la machinerie transcriptionnelle (Carey, 1998).

Aujourd’hui, d’autres enhanceosomes ont été décrits activant les promoteurs des gènes de la séléctine E (Whitley et al., 1994), de la globine a (Wen et al., 2000), de la protéine B du surfactant (Naltner et al., 2000), du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMHII) (Masternak et al., 2000), du TNFa (Falvo et al., 2000), de la chaîne a du récepteur de l’interleukine-2 (Butscher et al., 2001), de l’interleukine-1b (Marecki et al., 2001)... Curieusement, tous ces enhanceosomes sont spécifiques d’un type cellulaire. Cette spécificité leur est parfois conférée par un facteur de transcription lui-même spécifique (facteurs IRF-1 dans le cas des spécificités myéloïdes), ou par un coactivateur spécifique (SRC-1 dans le cas de la protéine B du surfactant, et CIITA pour le CMHII), mais correspond souvent à un assemblage spécifique de facteurs au sein de l’enhanceosome (Marecki et al., 2001).

L’activité des enhanceosomes les mieux décrits actuellement dépend toujours du recrutement de coactivateurs. Les données concernant le recrutement du PIC par l’enhanceosome de l’interféron b ne coïncidant pas avec les concepts établis, il a été précisément analysé par des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine in vivo, à différents temps après l’induction transcriptionnelle du promoteur, par infection virale (Agalioti et al., 2000) : une fois formé, l’enhanceosome recrute tout d’abord l’histone acétyltransférase P/CAF, qui acétyle les nucléosomes encadrant le promoteur (Figure 15A) ; le coactivateur CBP remplace ensuite P/CAF, entraînant avec lui l’ARNpolII (Figure 15B) ; le complexe SWI/SNF est ensuite recruté, et il y a remodelage des nucléosomes acétylés par P/CAF (Figure 15C) ; enfin, le facteur TFIID est recruté, ce qui permet le démarrage de la transcription (Figure 15D). L’ordre du recrutement semble donc être particulier (Figure 15) et pourrait être spécifique des structures enhanceosomes.

L’initiation de la transcription d’un gène implique donc la formation de complexes multiprotéiques très structurés capables d’intégrer les différents signaux cellulaires provenant du cytoplasme. Il ne faut cependant pas oublier que la transcription des gènes eucaryotes a lieu dans le noyau, compartiment fermé dense en matériel. Il est donc indispensable de prendre en compte les données structurales de la dynamique des protéines dans le noyau.



Figure 15 : Recrutement ordonné des facteurs de remodelage de la chromatine et du complexe de pré-initiation de la transcription sur l’enhanceosome de l’interféron b. D’après (Agalioti et al., 2000).

III. L’architecture nucléaire organise la transcription.


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