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Les papillomavirus et la régulation de la transcription

Auteur : Dr. Isabelle BOUALLAGA

Institut Pasteur - Unité "Expression génétique et Maladies", Département de Biologie du Développement, Paris - France.


Chapitre III. La transcription virale.

I. Transcription et cycle viral.

II. La transcription virale peut être régulée par des protéines virales :

La plupart des génomes viraux codent pour des protéines capables, entre autres fonctions, de faire office de modulateurs transcriptionnels. En interagissant directement avec les séquences virales, ou avec les facteurs de transcription se fixant sur ces régions, les protéines virales permettent une régulation transcriptionelle spécifique.


II.1. E1A (Adénovirus) active la transcription virale et inhibe la différenciation cellulaire en séquestrant les coactivateurs :

Les protéines E1A proviennent d’un épissage alternatif du gène précoce E1 des Adénovirus : ARNm 13S, 12S, et 9S. Elles ont un rôle prolifératif sur la cellule : elles séquestrent d’une part les protéines de la famille pRb, responsables du contrôle de la multiplication des cellules, et d’autre part, elles inhibent transcriptionnellement la différenciation cellulaire.

L’ARNm 13S code pour un transactivateur capable de stimuler la transcription des gènes viraux (E1B, E2, E3 et E4), mais aussi de gènes cellulaires codant par exemple pour HSP70, la b-tubuline, la thymidine kinase, la dihydrofolate réductase... Son action s’exerce sur l’ARNpolII, mais également sur l’ARNpolIII, ce qui suggère un effet indirect, d’autant plus que son absence peut être complémentée par d’autres facteurs de transcription, viraux (Tat) ou cellulaires.

Au cours d’expériences de cotransfection de cellules par E1A et par différents gènes, il est apparu que les produits de E1A pouvaient réprimer les effets de stimulation de la transcription induits par certains activateurs. Ces effets seraient à la fois dûs aux protéines codées par l’ARNm 13S et 12S. Les mécanismes de cette répression sont aujourd’hui clairs : E1A se fixe aux coactivateurs de la famille CBP/p300 (Arany et al., 1994), et P/CAF (Reid et al., 1998), et bloque leur activité transcriptionnelle. E1A se fixant sur le domaine HAT de P/CAF, le modèle le plus simple serait une inhibition de l’activité acétyltransférase des coactivateurs. Cependant, les complexes P/CAF-E1A et même CBP-E1A ont une activité enzymatique normale (Bannister and Kouzarides, 1996; Reid et al., 1998 ). Un deuxième modèle serait que E1A masque les sites de fixation des coactivateurs pour les facteurs de transcription, ce qui est en accord avec la plupart des données actuelles (Lee et al., 1996 ; Somasundaram and El-Deiry, 1997; Stein et al., 1990 ). Enfin, des données récentes localisent E1A au sein des structures PML, ce qui suggère un troisième rôle possible, celui de séquestrer CBP loin des promoteurs, notamment dans un compartiment nucléaire spécifique (Boisvert et al., 2001; Carvalho et al., 1995 ).


II.2. IE2 (CMV) est homologue à TAFII250 :

La protéine précoce IE2 (= IE86) du Cytomégalovirus Humain est impliquée dans la régulation transcriptionnelle de son propre promoteur, qu’elle réprime en se fixant sur une séquence spécifique (CRS pour Cis Repression Signal) située entre la boîte TATA et le site d’initiation de la transcription (Figure 20). Les mécanismes de cette répression sont mal connus : la protéine IE2 se fixe sur le petit sillon de la double hélice, mais ne semble pas gêner la fixation de TBP in vitro (Lang and Stamminger, 1994).

Plus de données sont disponibles quant à sa fonction activatrice. IE2 se comporte comme un coactivateur et active la transcription de gènes tels que hsp70 (Caswell et al., 1996), c-fos et c-myc (Hagemeier et al., 1992), ...et les gènes dont les promoteurs sont dépourvus de boîte TATA (Hayhurst et al., 1995) : elle interagit en effet avec des facteurs de transcription tels que CREB (Lang et al., 1995), elle recrute le complexe basal via une interaction avec TFIIB et TFIID, pouvant même remplacer TAFII250 dans des cellules comportant une mutation thermosensible pour ce gène (Lukac et al., 1997), et, enfin, elle a récemment été associée à l’histone acétyltransférase P/CAF (Bryant et al., 2000).


II.3. Tat (HIV) est impliqué dans l’initiation et l’élongation de la transcription :

La transcription précoce des gènes du virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) est initiée par un promoteur présent dans la LTR (Long Terminal Repeat) 5’ du virus (Figure 21). Ce promoteur est essentiellement régulé par des facteurs cellulaires tels que SP1, CREB, et NFkB. Cependant, la transcription initiée est peu processive. La présence de Tat se fixant sur une structure en épingle à cheveux, créée par l’ARNm naissant (région TAR = trans-activating response) serait à l’origine de la stabilisation nécessaire à la transcription des 9.000 pb du virus (Garber and Jones, 1999). Tat augmente ainsi plus de 100 fois la transcription des ARNm viraux (Figure 19A). Les mécanismes à l’origine de cette activation sont mal connus. D’une part, Tat serait capable d’augmenter la phosphorylation du CTD de l’ARNpolII, en activant le recrutement de TFIIH et de la kinase CAK (Cdk Activating Kinase) (Parada and Roeder, 1996). Cependant, ce recrutement n’est pas essentiel à l’activation par Tat (Chen and Zhou, 1999). En effet, Tat interagit aussi avec le facteur d’élongation P-TEFb (positive transcription ELF b), dont la sous-unité catalytique active est la kinase CDK9 (Mancebo et al., 1997), et la cycline associée CycT1 (Wei et al., 1998). D’autre part, Tat pourrait avoir un rôle de coactivateur (Figure 19A) : il interagit avec les facteurs de transcription NFkB et SP1 (Berkhout et al., 1990), avec plusieurs protéines du PIC : TBP (Kashanchi et al., 1994), TFIIB (Veschambre et al., 1997), TFIIH (Parada and Roeder, 1996), et même avec l’ARNpolII (Wu-Baer et al., 1995). De plus, il est associé à une activité acétyltransférase (Marzio et al., 1998). Tat semble donc impliqué à la fois dans l’initiation et les étapes initiales de l’élongation de la transcription.


II.4. Tax (HTLV-1) est un pré-coactivateur :

La protéine Tax du virus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus type 1) est un activateur transcriptionnel agissant aussi bien sur la LTR du virus que sur un éventail de gènes impliqués dans la prolifération des cellules T (Bex and Gaynor, 1998). Pour cela, il agit sur les facteurs de transcription ATF/CREB, NFkB, et SRF, et recrute les coactivateurs CBP/p300 et P/CAF pour former un complexe nucléoprotéique (Figure 19B) (Harrod et al., 2000).

Le promoteur du virus HTLV-1 est principalement régulé par 3 régions répétées de 21 pb contenant un site CRE (cAMP Responsive Element) entouré d’une séquence riche en G/C. Le domaine N-terminal de la protéine interagit avec le motif b-ZIP d’ATF-1 fixant le motif CRE.



Figure 19 : Implication des protéines virales dans la transcription.
A. Grâce à ses multiples interactions, Tat est à la fois impliqué dans l’initiation et l’élongation de la transcription. D’après (Garber and Jones, 1999).
B. Tax est un pré-coactivateur qui recrute CBP via son interaction avec CREB. D’après (Harrod et al., 2000).



Bien que l’importance des régions riches en G/C flanquant le site CRE soit bien établie, et que Tax ait un rôle sur la fixation d’AP1 sur son site, plusieurs études n’ont pu montrer d’interactions entre Tax et l’ADN. Des expériences de protection haute résolution (MPE :Fe) ont récemment pu montrer qu’en présence de Tax, la protection du site CRE par CREB était étendue aux séquences adjacentes riches en G/C (Lenzmeier et al., 1998). Des drogues se fixant spécifiquement au petit sillon de l’ADN (chromomycin A3), sont capables d’inhiber l’interaction de Tax avec CBP ; Tax se fixe donc à l’ADN dans le petit sillon. La présence de CBP ne semble pas intervenir sur les nucléotides protégés par le complexe, mais il semble stabiliser les interactions Tax/ CREB (Lenzmeier et al., 1998). Par contre, bien que Tax puisse exister sous forme d’homodimère, il semble seul dans le complexe contenant l’ADN, CREB, Tax, et CBP (Giebler et al., 1997). Tax a donc un rôle original, permettant d’une part de stabiliser CREB sur son site, et d’autre de part de recruter plus efficacement les coactivateurs CBP et P/CAF (Figure 19).


III. Les promoteurs précoces sont régulés par des facteurs de transcription cellulaires.

IV. La transcription virale est régulée par la chromatine.


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