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Les papillomavirus et la régulation de la transcription

Auteur : Dr. Isabelle BOUALLAGA

Institut Pasteur - Unité "Expression génétique et Maladies", Département de Biologie du Développement, Paris - France.


Chapitre IV.
Transcription des fonctions transformantes du papillomavirus humain de type 18 :


Les promoteurs viraux décrits plus haut, sont pour la plupart peu spécifiques de tissu. Le promoteur précoce des papillomavirus génitaux, responsable de la transcription des oncogènes du virus, est, au contraire, restreint à quelques types cellulaires du tissu épithélial : il est par exemple actif dans les cellules issues de carcinome cervical, ou dans les kératinocytes de la peau, mais il ne l’est pas dans les cellules épithéliales issues du foie (HepG2) ou de sein (MCF7) (Bouallaga and Thierry, 1999). Cette spécificité correspond à celle de l’amplificateur transcriptionnel du virus. Elle ne semble pas apportée par un facteur unique, et pourtant, son activité dans les cellules permissives est très forte, l’amplificateur activant plus de 100 fois la transcription du promoteur basal tk (promoteur du gène de la thymidine kinase de HSV) dans les cellules HeLa. J’ai donc tenté au cours de mon travail de comprendre les mécanismes impliqués dans cette haute activité spécifique.


I. La spécificité tissulaire :

Les papillomavirus infectent les cellules épithéliales de la peau ou des muqueuses en se fixant sur des composants cellulaires aspécifiques : l’intégrine a-6 et l’héparane sulfate (Evander et al., 1997; Giroglou et al., 2001; Yoon et al., 2001). En fait, la spécificité de l’infection virale serait dûe à la spécificité transcriptionnelle du virus. La transcription initiée par le promoteur précoce est, pour tous les HPVs génitaux, restreinte aux cellules épithéliales humaines (Gloss et al., 1987 ; Swift et al., 1987 ; Thierry et al., 1987b). La LCR est transcriptionnellement active dans les kératinocytes, et les lignées issues de carcinome cervical. Le promoteur P105 de HPV18 ayant une activité basale faible, sa spécificité propre est difficile à étudier. Par contre, la spécificité de l’amplificateur présent en amont de celui-ci est claire, et peu différente de celle de la LCR (Bouallaga and Thierry, 1999).

À ce jour, aucun facteur spécifique des cellules épithéliales n’a pu être associé à la restriction tissulaire de l’activité transcriptionnelle de l’amplificateur. Plusieurs facteurs de transcription associés à la région pourraient intervenir dans cette spécificité comme les facteurs AP1 ou Oct, qui appartiennent à des familles de protéines dont les membres sont présents en quantités différentes selon les types cellulaires. L’association coordonnée de ces facteurs pourrait alors être spécifique de tissu.



Figure 23 : LCR de HPV18. La LCR peut être divisée en trois parties: le promoteur précoce, l’enhancer et une troisième partie moins connue. De nombreux facteurs interagissent avec cette région: les protéines virales E1 et E2, le facteur général de transcription SP1, il y a un site de réponse aux glucocorticoïdes GRE, et d’autres facteurs supposés intervenir dans la spécificité tissulaire comme KRF, Skn-1a/i et TEF. Deux sites AP1 sont présents dans cette région.


II. Les facteurs impliqués.


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