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Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles

Auteur : Dr. Joëlle CHABRY - IPMC, CNRS UMR 6097, Sophia Antipolis, France.


I. Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles (ESST)

I.a. Introduction :

Les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) sont des maladies neurodégénératives qui touchent l'Homme et l'animal. Chez l'Homme, ces maladies dont l'incidence dans la population est extrêmement faible, présentent des tableaux cliniques variés et complexes rendant le diagnostic délicat et incertain. Les premiers symptômes des ESST humaines sont d'ordre neurologique (perte de concentration et de mémoire), parfois psychologique (apathie, dépression, perte d'intérêt) rapidement suivis de troubles de la motricité (ataxie, perte d'équilibre). La maladie évolue rapidement vers une démence et la mort. Les lésions anatomopathologiques sont exclusivement confinées au niveau cérébral et se caractérisent par une vacuolisation intra-neuronale, une neurodégérérescence, une activation microgliale et une prolifération des astrocytes.

Plus spécifiquement, des microfibrilles amyloïdes s'accumulent dans le système nerveux central. Le composant principal des agrégats est la protéine prion (nommée PrPsc rapie ou PrPsc) (Bolton et al., 1982). Jamais détectée chez les individus sains, la PrPsc est la signature incontournable des ESST. Aujourd'hui encore, plus de 20 ans après sa découverte, la détection de la PrPsc demeure la base des tests biochimiques permettant le diagnostic d'une ESST humaine ou animale.

La PrPsc présente une structure secondaire riche en feuillet b et une forte propension à s'agréger en fibrilles amyloïdes. Mais l'une de ses caractéristiques les plus remarquables est sa grande résistance à la dégradation par les protéases. Tandis qu'environ 90 résidus de l'extrémité amino-terminale sont digérés, le domaine carboxy-terminal de la PrPsc (PrPres ou PrP27-30) résiste à une digestion par 100 mg de protéinase K par mg de protéines pendant une heure à 37° C (McKinley et al., 1983). Toutefois, la PrPsc n'est pas indestructible, une digestion enzymatique plus drastique peut en venir à bout. De façon remarquable, le titre infectieux suit exactement le même profil d'inactivation. C'est le premier argument fort qui vient étayer la théorie de la "protéine seule".

À partir de séquences primaires de la PrPsc purifiée, le gène (Prnp) codant pour cette protéine a été cloné (Oesch et al., 1985 ; Chesebro et al., 1985 ; Basler et al., 1986). De façon surprenante, ce gène code pour une protéine cellulaire ubiquitaire de l'hôte, de séquence primaire identique à la PrPsc, mais dont les propriétés physico-chimiques diffèrent de celles de la PrPsc. Par exemple, cette isoforme cellulaire de la PrP est soluble, monomérique et sensible à la protéolyse (logiquement nommée PrPc ou PrPsen). Fortement exprimée dans le cerveau, et à des taux plus modestes dans les organes lymphoïdes, la rate, le tractus gastro-intestinal, les reins, le cœur et les testicules ; la PrPc est une sialo-glycoprotéine ancrée à la membrane plasmique par un groupement glycosylphosphatidylinositol (GPI).


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