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Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles

Auteur : Dr. Joëlle CHABRY - IPMC, CNRS UMR 6097, Sophia Antipolis, France.


I. Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles (ESST)

I.b. Nature de l'agent infectieux et concept de prions :

L'agent causal des ESST est été baptisé ATNC pour agent transmissible non conventionnel. Non conventionnel, ce pathogène l'est à plus d'un titre. Tout d'abord, la période d'incubation cliniquement silencieuse est exceptionnellement longue et peut atteindre 35 ans chez l'Homme ; deuxièmement, sa résistance aux procédés habituels de décontamination ou de stérilisation est hors norme. Les ATNC résistent par exemple aux protocoles d'autoclavage habituellement utilisés, 121° C pendant 20 min (Dickinson and Taylor, 1978). Le procédé d'autoclavage en chaleur humide, permettant leur inactivation, est de 134° C pendant 18 min sous 3 bars de pression. L'agent infectieux persisterait même après un cycle d'autoclavage à 600° C en chaleur sèche ! (Brown et al., 2000). Cette étonnante résistance à la désinfection pose un véritable problème de santé publique révélé par la dramatique histoire survenue à l'hôpital de Zurich à la fin des années 1970 (Bernoulli et al., 1977 ; Gajdusek et al., 1977). Une électrode de stimulation fut implantée dans le cortex d'une patiente non diagnostiquée Creutzfeldt-Jakob (CJ). L'électrode fut ensuite soumise à une procédure classique de décontamination incluant un traitement au benzène, à l'éthanol 70 % et aux vapeurs de formaldéhyde. Deux ans après cette première intervention, deux patients, ayant subi le même type d'intervention dans cet hôpital, succombèrent de la maladie de CJ. À la suite de ces évènements, l'embout métallique de l'électrode fut implanté dans le cerveau d'un chimpanzé qui à son tour développa une ESST. Démonstration était faîte qu'en dépit de plusieurs cycles de décontamination drastique, l'agent infectieux avait résisté sur l'électrode.


Trois hypothèses ont cours aujourd'hui concernant la nature de l'agent des ESST :

1 - L'hypothèse virale était la plus communément admise jusqu'au début des années 1980, date de la découverte de la protéine prion. Les expériences d'inactivation par irradiation aux rayons X, réalisées par comparaison avec des génomes viraux de taille connue, indiquent une taille du génome comprise entre 2 et 4 kb (Rohwer, 1984) (Figure 1). Cette taille serait donc la plus petite taille connue à ce jour pour le génome d'une particule virale. Ceci pourrait expliquer les difficultés de purification d'un tel virus. Bien que des acides nucléiques soient systématiquement retrouvés dans des fractions hautement purifiées de scrapie, l'identification des séquences nucléiques exactes a toujours échoué. Afin d'expliquer la corrélation existant entre les mutations sur le gène Prnp et les ESST familiales, certains auteurs ont suggéré que les formes mutées de PrPc seraient un récepteur de haute affinité pour le virus. Dans ce cas, ce virus devrait être très commun dans la population pour rendre compte de la très forte pénétrance de la maladie chez les individus dont le gène Prnp est muté. La PrPc sauvage serait un récepteur de très mauvaise affinité expliquant la faible incidence des cas de sCJ dans la population. En l'absence de purification de séquences nucléiques, l'hypothèse demeure spéculative.

Quoiqu'il en soit la PrPc entretient des rapports "ambigus" avec certains acides nucléiques et particules virales. Bien que sans effet sur la réplication du génome viral, la sur-expression de la PrPc dans un système cellulaire sensible à l'infection par le Virus de l'Immuno-déficience acquise Humaine (VIH), inhibe spécifiquement la synthèse de deux protéines virales (Env et Vpr) (Leblanc et al., 2004). La PrP est capable de lier des séquences nucléiques, liaison qui change ses propriétés physico-chimiques et notamment augmente sensiblement sa résistance à la protéolyse (Weiss et al., 1997). Enfin, des ARN cellulaires totaux stimulent la formation in vitro de PrPsc (Deleault et al., 2003).




Figure 1 : Sensibilité aux radiations ionisantes des virus et de la souche de scrapie de hamster (263K).


2 - L'hypothèse de la "protéine seule" a été émise de nombreuses années avant l'identification de la protéine prion en tant que constituant principal des agrégats amyloïdes. Reprenant une hypothèse émise par Griffith en 1967 quant à la nature de l'agent infectieux de la scrapie (Griffith, 1967), Stanley Prusiner formule la théorie de la "protéine seule", l'agent infectieux des ESST est de nature exclusivement protéique, le prion (Prusiner, 1982). Le terme "prion" pour proteinaceous infectious particle a été donné par Stanley Prusiner par analogie avec "virion".

La plus solide évidence supportant ce concept est la découverte que la PrPsc est le constituant principal retrouvé dans les fractions infectieuses. L'infectivité est intimement associée aux agrégats de PrPsc (Prusiner et al., 1981); la désagrégation par des agents chaotropes par exemple, entraîne une diminution proportionnelle du titre infectieux. La résistance des souris Prnp0/0 à la scrapie constitue également l'un des points forts en faveur du concept de prion. Pourtant de nombreuses incertitudes demeurent. Tout d'abord, la purification à homogénéité de la PrPsc n'a jamais été atteinte. Les fractions les plus pures contiennent notamment des acides nucléiques (Akowitz et al., 1990), des polysaccharides (Appel et al.) et des lipides (Klein et al., 1998) dont on ne connaît pas le rôle dans la pathogenèse des ESST. La PrPsc n'est pas systématiquement retrouvée dans les tissus infectieux (Lasmezas et al., 1997). Aucune autre pathologie liée à la formation d'amyloïde protéique n'est transmissible naturellement ou expérimentalement (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, diabète de type 2 etc). Enfin, le fondement même de la théorie de la "protéine seule" n'a jamais été démontré c'est-à-dire que la PrPc seule peut se transformer en une isoforme mal repliée et infectieuse.

Ironie du sort : les preuves les plus abouties de l'existence du concept de prions ne proviennent pas de dizaines d'années d'études sur les ESST mais d'études récentes sur les levures et les champignons (pour revue : Caughey, 2000).


3 - L'hypothèse de l'holoprion a été proposée par Charles Weissmann en 1991 (Weissmann, 1991b) et rend compte de l'ensemble des données expérimentales. Dans cette théorie unifiée, l'agent infectieux serait constitué de l'association entre la PrPsc ou "coprion" et un acide nucléique de très petite taille ou "holoprion". L'acide nucléique, dont il reste à définir la nature exacte, serait responsable de la variabilité des souches et des conformations stériques de PrPsc ; ainsi que de la transmissibilité de la pathologie. La PrPsc, quant à elle, serait impliquée dans l'apparition des signes neuropathologiques.

Il est difficile de comprendre pourquoi le nombre de molécules de PrPsc formant une unité infectieuse est si élevée (environ 100 000 molécules de PrPsc/ID50 ; IC50 :dose de l'agent infectieux déterminée par dilutions sérielles pour laquelle 50 % des animaux tombent malades). Sauf si toutes les molécules de PrPsc ne sont pas toutes équivalentes entre elles ; seules les molécules de PrPsc associées à l'holoprion (PrP*) participeraient activement à la transmission de la maladie (Weissmann, 1999). Cependant, l'identification et la différenciation biochimiques des formes infectieuses et non infectieuses de PrPsc reste à démontrer.


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