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Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles

Auteur : Dr. Joëlle CHABRY - IPMC, CNRS UMR 6097, Sophia Antipolis, France.


II. Les ESST animales et humaines

II. b. Les ESST humaines :

Quelles que soient leur origine ou leur étiologie, les ESST humaines sont toutes transmissibles à des primates par ingestion ou inoculation de broyats de tissus cérébraux. Lors de la première description de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJ) en 1920, du syndrome de Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS) en 1936, et du Kuru en 1957, le caractère transmissible de ces pathologies n'avait pas été suspecté (pour revue : Richardson and Masters, 1995). Dans une note au journal Lancet datant de 1959, William Hadlow releva les similitudes histopathologiques existantes entre la scrapie du mouton qu'il étudiait au Rocky Mountain Laboratory et le Kuru. Il proposa d'étudier plus particulièrement la possible transmission du Kuru à des primates (Hadlow, 1959). Forts de ces suggestions, il fallut sept années de patience à Carleton Gajdusek et ses collaborateurs pour transmettre le Kuru puis de la maladie de CJ à des chimpanzés (Gajdusek et al., 1966); (Gajdusek et al., 1967); (Gibbs et al., 1968). À partir de ce moment, les ESST humaines et animales sont regroupées au sein d'un seul et même groupe de pathologies.

Poser le diagnostic définitif d'une ESST, pendant la phase asymptomatique, est virtuellement impossible. Aujourd'hui encore, le diagnostic est essentiellement fondé sur les signes cliniques du patient, et renforcé par des analyses biochimiques et électrophysiologiques peu constantes (dosage de la protéine 14-3-3 dans le liquide céphalo-rachidien ; électro-encéphalogramme et électro-rétinogramme). Le diagnostic du variant de la maladie de CJ (vCJ) pendant la phase symptomatique est plus rationnel puisque la détection de la PrPsc dans des biopsies d'appendice et d'amygdale est un test fiable (Schreuder et al., 1996 ; Hilton et al., 1998).

Les ESST humaines peuvent être classées en trois groupes : familiales, iatrogènes (ou infectieuses) et sporadiques (Tableau 1).




Tableau 1 : ESST humaines familiales, iatrogènes (ou infectieuses) et sporadiques.


- Les formes familiales de la maladie de CJ (fCJ), le syndrome de Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS) et l'insomnie familiale fatale (IFF) sont des ESST associées à des mutations dans le gène Prnp codant pour la protéine prion (Figure 2). Le mode de transmission a lieu sur un mode autosomique dominant. La quasi-totalité des patients est hétérozygote pour leur mutation. Ces personnes expriment donc conjointement la PrP "standard" et la PrP mutée. Dans les cerveaux de patients décédés de fCJ (E200K), la PrPsc mutée est à la fois insoluble et résistante à la digestion par la protéinase K. En revanche, la PrPsc "standard" est insoluble mais sensible à la protéolyse (Gabizon et al., 1996). Le fait de savoir si, in vivo, les agrégats de PrPsc sont mixtes (PrP "standard" / PrP mutée) ou non, n'a pu être déterminé. Il existe une grande variabilité clinique pour ces affections familiales (tableau 1); d'une pathologie à l'autre mais également entre deux membres d'une même famille, porteurs de la même mutation. Ces observations suggèrent l'existence de mutations sur d'autres gènes que Prnp ou de facteurs non-génétiques influençant ces maladies (Chapman et al., 1993). Certains auteurs ont calculé que la pénétrance de la maladie de fCJ (E200K) est de 100 % (Chapman et al., 1994). En d'autres termes, si leur durée de vie est suffisante, tous les individus porteurs de la mutation E200K sur le gène Prnp développent la maladie. Compte tenu de la complexité de ce type d'analyses statistiques, ces résultats ont été contestés (Goldfarb et al., 1991). Si la pénétrance n'est pas complète alors d'autres facteurs génétiques, viraux ou environnementaux sont requis pour que la maladie se manifeste. L'enjeu est crucial pour la validité de l'hypothèse de la "protéine seule".




Figure 2 : Mutations pathogéniques et polymorphisme dans la PrP humaine.
NB : La première lettre correspond au résidu de la PrP "standard" , la seconde lettre au résidu substitué et le chiffre correspond à la position sur la séquence protéique.


- Les formes iatrogènes ou infectieuses comprennent le Kuru, dont le cannibalisme tribal a favorisé la propagation en Nouvelle-Guinée au cours des années 1950 à 1970 et les formes iatrogènes de CJ (iCJ) dont la cause principale est l'utilisation d'implants (dure-mère, cornée) ou de produits d'origine humaine (hormone de croissance) provenant de donneurs CJ non suspectés. Le variant de la maladie de CJ (vCJ) est vraisemblablement dû à la contamination par consommation de viande bovine infectée par l'agent de l'ESB. Bien que le caractère infectieux de ces affections ne fasse aucun doute, il est intéressant de noter qu'il existe une composante génétique non négligeable. Tous les patients atteints du vCJ (150 cas à ce jour) sont homozygotes sur le codon 129 de la PrP (M/M), alors que ce polymorphisme n'est représenté qu'à 37 % dans la population caucasienne. La prédiction du nombre total de cas de vCJ est complexe en raison du fait que ni la période d'incubation, ni les doses reçues, ni la fréquence des doses ne sont connues. Néanmoins, il semble que le pic d'incidence de la maladie ait été atteint en 2000-2001. Le nombre de personnes ayant été exposées à l'agent de l'ESB est sans doute considérablement plus important que celui des personnes décédées ou actuellement atteintes. Ceci suggère que l'Homme pourrait être partiellement résistant à l'agent de l'ESB. Mais il est également possible que des personnes développent des formes asymptomatiques de l'infection. Ces personnes posent un véritable problème de santé publique pour de futures transmissions sanguines, dons d'organes ou examens exploratoires non invasifs (coloscopie, endoscopie, etc). L'existence d'un état silencieux de l'agent infectieux dans certains organismes a été apportée au cours d'expériences de transmission inter-espèces souris/hamster (Race and Chesebro, 1998 ; Hill et al., 2000). L'agent de la scrapie murine inoculé à des hamsters n'induit ni le développement de la maladie ni l'apparition de signe neuro-pathologique. En revanche, des broyats de cerveaux de ces hamsters demeurent potentiellement infectieux pour l'espèce d'origine c'est-à-dire la souris.

- La forme sporadique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJ), qui représente 85 à 90 % des cas de CJ, a une incidence de 1 à 2 individus/ million/ an. À ce jour, aucune mutation génique ne lui est associée. Cependant, l'hétérozygotie de codon 129 de la PrP (M/V) semble être un facteur de plus faible risque de développement de la maladie dans la population caucasienne. Dans cette population, le polymorphisme sur le codon 129 s'établit comme suit ; 51 % M/V, 37 % M/M et 12 %V/V. La quasi-totalité des patients caucasiens atteints de sCJ est homozygote (V/V ou M/M) sur la codon 129 de la PrP. En revanche, l'hétérozygotie (M/V) sur ce codon est plus fréquente chez les patients sCJ japonais (18 %) que dans la population générale où la fréquence des polymorphismes est 0 % V/V, 92 % M/M et 8 % M/V. L'origine des cas sporadiques de CJ est sujette à spéculation. Les hypothèses invoquées ont été : des mutations somatiques dans la phase ouverte de lecture du gène Prnp ; l'exposition à un virus non encore identifié, la conversion spontanée de la PrPc en son isoforme PrPsc en l'absence de toute mutation. À ce jour, il n'existe aucun modèle animal de formation spontanée de PrPsc à partir de PrP "standard" . De plus, le pic d'incidence de sCJ suit une équation de type gaussien avec une moyenne d'âge de 55-65 ans. Or si l'événement déclencheur de la pathologie était un repliement aberrant de la PrP en isoforme PrPsc, l'incidence de la maladie devrait augmenter de façon exponentielle avec l'âge.


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