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Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles

Auteur : Dr. Joëlle CHABRY - IPMC, CNRS UMR 6097, Sophia Antipolis, France.


VI. Causes de la mort neuronale.

L'accumulation de la PrPsc et les signes de la neuropathologie sont co-localisés dans les mêmes aires cérébrales. Cependant, le plus souvent, la neuropathologie précède dans le temps l'agrégation des formes fibrillaires. C'est une des raisons pour lesquelles la question de savoir si l'agrégation de la PrPsc est la cause principale de la pathogenèse reste entière. Les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en place au cours de l'infection et responsables de la mort neuronale ne sont pas élucidés ; pas plus que ceux responsables de la vacuolisation des neurones survivants, de la multiplication astrocytaire et de l'activation microgliale.

Plusieurs hypothèses non exclusives ont été émises (Chiesa and Harris, 2001) :
- la perte de la fonction physiologique de la PrPc, une topologie ou une localisation sub-cellulaire aberrante de la PrPc.
- la toxicité intrinsèque des agrégats de PrPsc et/ou de fragments peptidiques de la PrP formés de novo.
- une "cytotoxicité indirecte" causée par divers facteurs cellulaires sécrétés en réponse à l'infection.


VI.a. La PrPc.

L'absence d'expression de la PrPc au cours du développement embryonnaire et post-natal ne semble entraîner aucun dommage cérébral (Büeler et al., 1992 ; Mallucci et al., 2002). En revanche, les résultats de plusieurs études convergent vers la conclusion selon laquelle l'expression de la PrPc dans un compartiment sub-cellulaire inhabituel ou l'expression de formes de PrPc aberrantes pourraient entraîner des dommages cellulaires importants. L'expression de la PrPc dans le cytosol et l'inhibition du fonctionnement du protéasome entraîne la mort cellulaire. De plus, l'expression cytosolique de la PrPc chez des souris transgéniques cause une sévère neurodégénérescence cérébrale (Ma and Lindquist, 2002 ; Ma et al., 2002). La PrP cytosolique n'est pas soumise à une maturation normale puisque le peptide signal amino-terminal n'est pas clivé et que l'ancrage GPI est absent, suggérant que la PrP néo-synthétisée ne transite pas par le réticulum endoplasmique (Drisaldi et al., 2003). En conséquence, des molécules de PrPc mal repliées pourraient être dirigées vers le cytoplasme et s'y accumuler induisant la mort cellulaire. Le mécanisme de mort cellulaire induit par l'accumulation de PrPc dans le cytosol n'est pas connu et reste sujet à controverse (Roucou et al., 2003). Dans quelle mesure, l'accumulation de PrP cytosolique peut-elle être responsable de la mort des neurones in vivo au cours du développement des ESST ? Dans l'état actuel de nos connaissances, la question reste entière.

La seconde possibilité provient d'une série d'expériences élégantes réalisées par Lingappa et ses collaborateurs (Hegde et al., 1998 ; Hegde et al., 1999). Ces auteurs ont identifié des formes atypiques de PrPc au cours de sa biosynthèse. La majorité de la PrPc est sécrétée dans la lumière du réticulum endoplasmique avant d'être ancrée dans la bi-couche lipidique par le groupement GPI. Mais une faible proportion de PrPc est synthétisée sous forme trans-membranaire avec deux sens d'insertion possibles (Figure 11). Après digestion par la protéinase K, l'un des fragments obtenu est glycosylé, son domaine carboxy-terminal se trouve dans la lumière du réticulum endoplasmique (CtermPrP); l'autre fragment dérive de l'insertion en sens opposé (NtermPrP). La mutation Ala117Val (A117V) de la PrP est étroitement liée au développement du syndrome de GSS chez l'Homme. Dans les cerveaux de patients atteints de GSS, des taux importants de PrP trans-membranaires ont été retrouvés, alors que les dépôts de PrPsc sont quasi inexistants. In vitro, la mutation A117V de la PrP favorise l'insertion trans-membranaire de la protéine sous forme CtermPrP. De plus, les souris transgéniques porteuses du gène muté (A117V) de la PrP présentent des signes de neurodégénrescence spontanée sans accumulation de dépôts amyloïdes. L'étendue de la neurodégénerescence est directement proportionnelle au taux de CtermPrP retrouvé dans le cerveau des souris suggérant que CtermPrP est directement responsable de la mort neuronale. Cependant, la formation de CtermPrP n'est pas un phénomène général à toutes les formes familiales d'ESST puisque ce fragment n'est pas retrouvé de façon systématique pour toutes les mutations de la PrP prédisposant à la maladie (Stewart and Harris, 2001). Bien que cette hypothèse soit uniquement spéculative, les mécanismes de mort neuronale induits par la forme CtermPrP et les formes tronquées du domaine amino-terminal pourraient être similaires. Le lien pouvant exister entre accumulation de PrPsc dans les ESST et synthèse de formes de PrPc cytosolique ou trans-membranaire n'est pas connu.




Figure 11 : Différentes topologies possibles de la PrP.



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