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Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles

Auteur : Dr. Joëlle CHABRY - IPMC, CNRS UMR 6097, Sophia Antipolis, France.


VI. Causes de la mort neuronale.

VI.b. La PrPsc.

L'accumulation de dépôts amyloïdes de PrPsc est-elle suffisante pour rendre compte des dommages cellulaires ?
Les expériences de greffes neuronales ont montré que les dépôts de PrPsc n'endommagent que les neurones du greffon exprimant la PrPc. En dépit d'accumulation substantielle de PrPsc dans le greffon, les cerveaux de souris Prnp0/0 ne présentent aucun changement pathologique (Brandner et al., 1996). La présence de la PrPc est donc requise pour le déclenchement des phénomènes de mort cellulaire. Plus récemment, l'extinction de l'expression de la PrPc neuronale a montré que la PrPsc continue de s'accumuler en quantité importante dans les astrocytes alors même que la spongiose et la mort des neurones régressent (Mallucci et al., 2003). Dans ce modèle, il est vraisemblable que l'accumulation de la PrPsc soit majoritairement intracellulaire ce qui diffère de la situation d'une souris sauvage infectée.

Tous ces arguments sont en faveur d'une certaine innocuité des agrégats de PrPsc. Parallèlement à la formation de fibrilles amyloïdes de grande taille, de petits oligomères de PrPsc ont été observés dans certaines circonstances expérimentales et pourraient être les espèces toxiques (Riesner et al., 1996 ; Baskakov et al., 2002). Enfin, en dépit des arguments développés précédemment, il reste possible que les agrégats fibrillaires de PrPsc soient eux-mêmes toxiques (Müller et al., 1993).

Le changement de conformation de la PrP au cours de la pathologie pourrait conduire à un gain de fonction délétère, conséquence de la mise en place d'interactions spécifiques entre la PrPsc et d'autres partenaires. Alternativement, le processus même de conversion PrPc/PrPsc pourrait être un événement délétère en soi. Via un partenaire non identifié à ce jour, la PrPsc induit la transduction d'un signal intracellulaire responsable de l'activation de la cascade des caspases et de la mort neuronale (Hetz et al., 2003). Étant donnée la polémique autour ce travail, ces expériences demandent confirmation par des équipes indépendantes.


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