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Introduction aux Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles

Auteur : Dr. Joëlle CHABRY - IPMC, CNRS UMR 6097, Sophia Antipolis, France.


VII. Conclusion et perspectives

En conclusion, nous avons montré que les cellules nerveuses et astrocytaires répondent à la présence de PrPsc par une synthèse accrue de chemokines qui libérées dans le milieu extra-cellulaire, provoquent l'attraction des cellules microgliales. En contact avec la PrPsc, les cellules microgliales entrent en état d'activation et synthétisent des facteurs solubles neurotoxiques qui participent directement à la mort des neurones. Ce schéma général laisse un grand nombre de questions sans réponse qui font l'objet des projets de recherche actuellement développés au laboratoire (Figure 14). Par exemple, comment la PrPsc induit-elle la synthèse des messagers de chemokines, existe-il des récepteurs spécifiques à la surface des neurones et des astrocytes ? Des voies de transduction intracellulaires sont-elles activées ? De même, par quels mécanismes la PrPsc provoque-t-elle l'activation des cellules microgliales ? Ces travaux sont la première démonstration du fait que la conversion de l'isoforme PrPc en PrPsc induit un gain de fonction responsable des réponses cellulaires spécifiques.

Dans les neurones, les voies de signalisation intracellulaires contrôlant la stimulation de la synthèse des chemokines induite par la PrPsc sont en cours de caractérisation au laboratoire. En utilisant des inhibiteurs spécifiques, des anticorps reconnaissant les formes activées phosphorylées des différentes kinases et la transfection de dominants négatifs ou constitutionnellement activés, nous évaluerons laquelle des grandes voies de signalisation intracellulaire est activée. D'ores et déjà, Mathieu Marella a montré que l'exposition des neurones à la PrPsc induit en quelques minutes, la phosphorylation de la kinase "erk" . Transloquée dans le noyau, phospho-erk pourrait activer la transcription de certains gènes non encore identifiés, au nombre desquels pourraient se trouver les gènes des chemokines. Nous avons montré clairement qu'au cours de l'infection, la neurotoxicité est directement liée à l'activation la microglie. La même approche méthodologique que précédemment sera mise en œuvre afin d'élucider les mécanismes par lesquels les agrégats de PrPsc induisent une activation des cellules microgliales. En arrière plan, nous gardons à l'esprit que toute molécule capable d'inhiber le recrutement de la microglie ou son activation pourrait présenter un intérêt thérapeutique.

Notre objectif à plus long terme est le développement d'un traceur biotinylé de la PrP pathologique. La stratégie choisie est celle de la conversion in vitro, en collaboration avec l'équipe de Sue Priola (National Institute of Health, Hamilton, USA). La PrP recombinante biotinylée sera utilisée en tant que substrat de la conversion in vitro et ainsi devrait donner naissance à une forme biotinylée de PrPres. Cet outil pourrait nous permettre de déterminer quel type de cellules rétiniennes sont prises pour cibles et d'étudier les voies empruntées par la PrPres pour pénétrer dans ces cellules-cibles (récepteur, endocytose etc) et finalement gagner le cerveau. Le développement d'un tel outil sera également de toute première importance dans la compréhension des mécanismes qui gouvernent le passage trans-épithélial au cours de l'infection par voie orale.


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