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Les mécanismes moléculaires de l'apoptose.

Auteur : Dr. Jean-Ehrland RICCI - INSERM U526. - Nice, France.

Adresse actuelle : La Jolla Institute for Allergy and Immunology, San Diego, California, USA.


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I - MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L'APOPTOSE : ASPECT GÉNÉRAL

Introduction :

La mort cellulaire programmée fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme. Ainsi au cours des nombreuses mitoses et différenciation cellulaires qui permettront de créer un organisme à partir d'un œuf, il est en permanence nécessaire d'éliminer les cellules superflues ou potentiellement dangereuses. Ce phénomène d'élimination sélective des cellules est médié par un processus appelé APOPTOSE (le nom apoptose fait référence à la chute programmée des feuilles à l'automne; apo pour éloignement et ptose pour chute). La notion d'apoptose a été introduite en 1972 par Kerr et coll. pour désigner une forme de mort cellulaire totalement différente de la nécrose, tant d'un point de vue morphologique que biochimique.

La nécrose était la seule forme de mort cellulaire connue et individualisée à cette époque. L'apoptose est une réponse hautement conservée des eucaryotes unicellulaires jusqu'aux mammifères (Ameisen et al., 1995; Maarouf et al., 1997). Une dérégulation de la mort cellulaire programmée peut-être à l'origine de nombreuses pathologies. Certaines sont liées à une inhibition de l'apoptose (cancer, syndromes lymphoprolifératifs,…) alors que d'autres sont associées à une stimulation de ce phénomène (SIDA, maladies neurodégénératives, maladies auto-immunes …) (Thompson, 1995).


Au cours de l'apoptose, les cellules mettent en place un "mécanisme de suicide" qui se traduit par de nombreux changements morphologiques : la membrane plasmique se désorganise et exprime des signaux pro-phagocytaires, formation de corps apoptotiques, la chromatine se condense avant d'être dégradée en un profil caractéristique dit en "barreaux d'échelle". Les corps apoptotiques formés sont ensuite rapidement éliminés par les cellules adjacentes. Cette élimination est primordiale car elle permet de ne laisser aucune trace dans le tissu où survient l'apoptose, en particulier, elle prévient toute nécrose secondaire qui aurait pour conséquence la libération aléatoire du contenu cellulaire et permettrait ainsi de limiter l'établissement d'une réaction inflammatoire.


Le but de ce travail de thèse à été de caractériser les mécanismes moléculaires de l'apoptose induite par les récepteurs de mort et par le récepteur T dans les lymphocytes T humain. Ceci nous a conduit à identifier la tyrosine kinase p59Fyn comme étant un nouveau substrat des caspases et à déterminer le rôle de Fyn sur l'activation des protéases apoptogènes. Par la suite, la caractérisation d'un clone variant de cellules Jurkat insensible à l'apoptose induite par les récepteurs de mort, nous a conduit à nous intéresser aux rôle des protéines du choc thermique dans le contrôle de l'apoptose. Ces différents points ont constitué l'essentiel de mon travail de thèse et sont détaillés dans ce manuscrit.


La première partie de ce manuscrit n'a pas la prétention de détailler tous les aspects de la mort cellulaire programmée mais plutôt de donner une idée précise et aussi juste que possible, en l'état actuel des connaissances, de ce processus central et fort complexe qu'est l'APOPTOSE.

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