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Les mécanismes moléculaires de l'apoptose.

Auteur : Dr. Jean-Ehrland RICCI - INSERM U526. - Nice, France.

Adresse actuelle : La Jolla Institute for Allergy and Immunology, San Diego, California, USA.


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I - MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L'APOPTOSE : ASPECT GÉNÉRAL


I-2. De C. elegans aux mammifères


Figure 1
agrandissement

Conservation des différentes grandes familles de protéines impliquées dans l'apoptose, du nématode aux vertébrés.
La majeure partie de nos connaissances actuelles sur les mécanismes moléculaires de la régulation de l'apoptose provient de travaux menés sur le nématode Cænorhabditis elegans (Hengartner et Horvitz, 1994). Ainsi, la sélection par mutagenèse chimique de larves présentant des défauts d'élimination des cellules au cours du développement a permis l'identification de 11 gènes impliqués dans la régulation de la mort cellulaire programmée chez C. elegans.

Parmi cela, 3 furent identifiés comme des régulateurs clé de l'apoptose dans toutes les cellules somatiques, il s'agit de ced-3, ced-4 et ced-9 (ced pour Cænorhabditis elegans death). ced-3 et ced-4 sont tout deux requis pour la mort cellulaire. En effet, une mutation conduisant à une inactivation de l'un ou l'autre de ces gènes aboutit au blocage de l'apoptose dans chacune des 131 cellules somatiques du ver. ced-9, pour sa part, à une fonction antagoniste de ced-3 et ced-4 en ce sens qu'il est capable de promouvoir la survie. Ainsi une perte partielle de fonction de ced-9 est létale, suite à une mort cellulaire exacerbée, alors qu'un gain de fonction de ced-9 conduit à un excès cellulaire.

Le clonage de ces différents gènes a révélé que (Figure 1) :

- ced-3 code pour une protéase à cystéine homologue à l'enzyme de conversion de l'IL-1b (ICE, maintenant désignée comme caspase 1, cf. chapitre I-3) (Yuan et al., 1993).

- ced-4 code pour une protéine ayant des homologies avec la protéine humaine Apaf-1 (cf. chapitre I-4) (Zou et al., 1997).

- ced-9 code pour une protéine homologue à la protéine anti-apoptotique Bcl-2 préalablement identifiée chez l'Homme (cf. chapitre I-6) (White, 1996).


Il a été démontré que CED-4 est capable d'interagir à la fois avec CED-3 et CED-9 (Chinnaiyan et al., 1997). Ce résultat rend bien compte des différents niveaux de régulation entre ces protéines et leurs homologues chez les mammifères. Chaque famille sera analysée plus en détail dans la suite de ce manuscrit.

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