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Les mécanismes moléculaires de l'apoptose.

Auteur : Dr. Jean-Ehrland RICCI - INSERM U526. - Nice, France.

Adresse actuelle : La Jolla Institute for Allergy and Immunology, San Diego, California, USA.


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I - MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L'APOPTOSE : ASPECT GÉNÉRAL

I-4. ced-4 et son (ou ses) homologues


Des études ont montré que CED-4 pouvait interagir à la fois avec CED-3 et CED-9 et lorsqu'il était exprimé dans des cellules de mammifères, il se localisait à la membrane mitochondiale en présence d'une molécule Bcl-2 (Chinnaiyan et al., 1997a; Chinnaiyan et al., 1997; Irmler et al., 1997; Seshagiri et Miller, 1997). De plus, il a été possible d'isoler le complexe Bcl-XL/CED-4/caspase. En fait, il est bien établit que la localisation du complexe à la membrane mitochondriale est inhibitrice de l'apoptose alors que la libération de CED-4 dans le cytoplasme entraîne l'activation des caspases et la mort cellulaire. L'équipe de Zou et coll. a réussi à isoler et à caractériser l'homologue humain de CED-4 (Zou et al., 1997).

Grâce à un système acellulaire d'étude de l'activation des caspases, les auteurs ont identifié un complexe protéique indispensable à la maturation protéolytique de cette caspase ainsi qu'à son activation. Ce complexe est composé d'Apaf-1, du cytochrome c (Apaf-2) et de la caspase 9 (Apaf-3) (Li P. et al., 1997).


Tout comme CED-4, Apaf-1 s'est révélé indispensable à l'activation de la caspase 9. L'action d'Apaf-1 requiert absolument la présence de cytochrome c et de dATP (Li P. et al., 1997).


En fait, le dATP va permettre un changement de conformation d'Apaf-1 de telle sorte qu'il puisse lier le cytochrome c libéré de la mitochondrie. Ce pré-complexe peut alors recruter la procaspase 9 et ainsi conduire à son activation. Le complexe multimoléculaire ainsi formé est appelé Apoptosome (Zou et al., 1999) (Figure 4).

Figure 4
agrandissement

Les deux voies principales conduisant à l'apoptose.
Des études récentes ont montré que le clivage et donc l'activation de la procaspase 3 était également dépendant de son recrutement à l'apoptosome (Zou et al., 1999) (Cain et al., 1999) et que ce n'était donc pas un événement cytoplasmique du à la libération d'une caspase 9 active (Zou et al., 1999). Apaf-1 peut aussi interagir avec d'autres protéines telle que Bcl-XL et les caspases 4 et 8 (Hu et al., 1998; Pan et al., 1998). L'interaction entre Apaf-1 et Bcl-XL se fait principalement par le domaine BH4 de Bcl-XL (Huang et al., 1998). Elle conduit à l'inhibition de l'association Apaf-1/caspase 9 et donc à l'absence d'activation de cette caspase.

La molécule Apaf-1 est composée de trois domaines distincts (Li P. et al., 1997; Zou et al., 1997) :

- Les 85 acides aminés N-terminaux possèdent des homologies avec CED-3 et les caspases. Cette partie de la protéine est appelée domaine CARD (caspase recruitment domain) (Hofmann et al., 1997). Elle permet l'interaction d'Apaf-1 avec les caspases (Li P. et al., 1997). Ces CARDs sont aussi présents dans certaines molécules adaptatrices contenant un domaine de mort cellulaire (DD) telle que RAID (Duan et Dixit, 1997), cIAP-1 et 2 (Hofmann et al., 1997), Rip2 (McCarthy et al., 1998) et ARC (Koseki et al., 1998).

- un domaine de 320 acides aminés présentant des homologies avec CED-4. Ce domaine comporterait également une séquence de liaison des nucléotides

- un domaine C-terminal contenant 12 répétitions de motifs WD-40 (motifs impliqués dans des interactions protéine-protéine) (Neer et al., 1994). Ce domaine C-terminal semble être essentiel pour la régulation négative d'Apaf-1. En effet, lorsque l'on délété cette région d'Apaf-1, il devient alors capable d'induire l'activation de la caspase 9, en absence de ces cofacteurs (cytochrome c et dATP (Srinivasula et al., 1998)).

L'invalidation du gène d'Apaf-1 conduit à un phénotype semblable, bien que plus sévère, à celui obtenu lors de l'invalidation des gènes des caspases 3 et 9 (cf. chapitre I-3.e et la TABLE 3). Brièvement, les souris Apaf-1-/- présentent un développement anormal du cerveau et meurent au stade embryonnaire E16 (Cecconi et al., 1998; Yoshida et al., 1998). La plupart des autres tissus, notamment le système immunitaire, sont normaux (Yoshida et al., 1998). Toutefois on peut noter un décalage dans la disparition de la membrane interdigitale qui n'est éliminée que plus tardivement chez les souris caspases 3-/- et caspase 9-/-. Ce résultat semble indiquer qu'Apaf-1 module l'activité d'autres caspases. Le fait que la majeure partie de la mort cellulaire soit normale au cours du développement, ajouté à l'observation que les fibroblastes embryonnaires de souris Apaf-1-/- présentent une apoptose quasi normale, après un traitement à la staurosporine, (Cecconi et al., 1998) laisse suggérer l'existence d'autre(s) molécule(s) jouant un rôle équivalent à celui d'Apaf-1.

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