PARTIE 2 - L'Athérogénèse :

CHAPITRE 3 - Rôle des autres lipoprotéines :

Les HDL et la Lipoprotéine (a) sont des facteurs de risque cardiovasculaires connus. Selon l'ARCOL, un taux de HDL-cholestérol régulièrement inférieur à 0,35  g/l est un facteur de risque important. De même, la Lp(a) est particulièrement athèrogène si son taux dépasse 0,45  g/l.

3.1  Lipoprotéines de haute densité (HDL) :

La responsabilite de l'oxydation des LDL dans la formation de la plaque d'athérosclérose étant largement admise, cette théorie oxydative a conduit à envisager pour les lipoprotéines de haute densité (HDL) de nouvelles propriétés, à la fois anti-athérogènes pour les HDL natives et athérogènes quand elles sont oxydées.

3.1.1  Rôle protecteur des HDL :

L'existence d'une relation inverse entre la concentration plasmatique du C-HDL et le développement de l'athérosclérose est bien établie [17] ; le rôle protecteur des HDL est sensible à deux niveaux :

1. Lors de l'intervention des HDL dans le transport inverse du cholestérol (des tissus vers le foie ou le cholestérol sera catabolisé).

2. Les HDL ont aussi la propriété de protéger les LDL de l'oxydation.

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer le pouvoir protecteur des HDL sur le métabolisme de la paroi des vaisseaux, vis-à-vis de l'effet néfaste des LDL [17] :

• Les phospholipides des HDL pourraient entrer en compétition avec les phospholipides des LDL lors des phénomènes d'oxydation,

• et les hydroperoxydes formés pourraient être transférés depuis les LDL oxydées jusqu'aux HDL natives.

• Deux enzymes liées aux HDL, la paraoxonase et la PAF-acétylhdrolase (PAF-AH, ou Platelet Activating Factor AcetylHydrolase), pourraient conférer aux HDL des propriétés anti-oxydantes en permettant l'hydrolyse des phospholipides oxydés des LDL :

  • Paraoxonase   Le rôle physiologique de cette enzyme est mal connu. Elle est capable d'hydrolyser les acides gras à longue chaîne oxydés, situés en position 2 de la molécule de de glycérol des phospholipides, ce qui expliquerait sont intervention dans le rôle protecteur des HDL vis-à-vis de la peroxydation des LDL.

    Il est intéressant de noter qu'il existe une baisse de l'activité de cette enzyme chez les sujets ayant fait un infarctus du myocarde, ainsi que chez ceux atteints d'hypercholestérolémie familiale ou de diabète, pour lesquels le risque de survenue de maladies coronaires est accru. Cela permettra d'envisager de nouvelles perspectives de recherche dans les mécanismes physiopathologiques de ces maladies, et donc de nouveaux traitements.

  • PAF-AH   Elle est capable d'hydrolyser, non seulement le PAF, mais aussi les acides gras à courte chaîne, et oxydés, qui estérifient les phospholipides en position 2 du glycérol, et qui sont des produits formés lors de l'oxydation des lipoprotéines. Des phospholipides oxydés des LDL pourraient ainsi être tranférés sur les HDL et inactivés par hydrolyse.

• Les HDL pourraient aussi augmenter la résistance des cellules endothéliales vis-à-vis de la cytotoxicité des LDL oxydées, en bloquant la transduction du signal intracellulaire stimulé par les LDLox et induisant la cytotoxicité.

• Les HDL sont également capables d'inhiber l'expression de molécules d'adhésion par les cellules endothéliales (ces différentes molécules seront développées dans le chapitre ).

3.1.2  Effets délétères des HDL :

In vivo, sous l'action d'un stress oxydatif, les HDL s'oxydent et subissent les mêmes modifications chimiques que les LDL. Mais, contrairement aux LDL, il n'existe aucune preuve de l'existence in vivo de HDL oxydées. Cependant, dans le cadre de la théorie oxydative de l'athérosclérose, et au regard de propriétés des HDL observées in vitro, certains auteurs [17] ont émis l'hypothèse que l'oxydation probable des HDL in vivo pourrait favoriser le processus athéromateux.

En effet, après oxydation, les HDL :

• perdent, en partie, leur capacité d'efflux du cholestérol cellulaire ;

• et se révèlent capables de provoquer une accumulation intracellulaire de cholestérol dans les macrophages.

Figure 3.1 : Hypothèses sur le rôle anti-athérogène des HDL : (1) Inhibition de l'oxydation des LDL ; (2) Stimulation de l'efflux du cholestérol à partir des macrophages transformés en cellules spumeuses ; (3) Inhibition de la sécrétion des molécules d'adhésion produites par les cellules endothéliales [17].

3.2  Lipoprotéine (a) :

La lipoprotéine (a) [Lp(a)] est une lipopoprotéine semblable aux LDL, mais possédant une apolipoprotéine supplémentaire et spécifique, l'apo(a), dont la structure originale lui confère une importante homologie avec le plasminogène. De nombreuses études ont montré la relation entre une concentration élevée en Lp(a) et l'apparition précoce de pathologies cardio- et cérébrovasculaires.

Comme les autres lipoprotéines, la Lp(a) peut subir des modifications oxydatives qui pourraient expliquer, en partie, son action pathologique.

3.2.1  Propriétés de la Lp(a) :

3.2.1.1. Structure de la Lp(a) :

La Lp(a) est une lipoprotéine de type LDL dont l'apolipoprotéine B (apoB₁₀₀) est liée, de façon covalente par un pont disulfure, à une molécule d'apo(a), glycoprotéine spécifique de la Lp(a) (Fig. 3.2) [6].

La structure de la Lp(a) est composée :

• Essentiellement de domaines peptidiques, en boucles d'environ 80 acides aminés, les kringles.

  Ces kringles sont également retrouvés au sein d'autres protéines, impliquées dans les processus physiologiques de fibrinolyse et de coagulation, en particulier le plasminogène.

  Alors qu'au sein du plasminogène on trouve cinq types de kringles (K₁ à K₅) présents en exemplaire unique, il n'en existe que deux variétés (K₄ et K₅) dans la structure de l'apo(a). Ces deux kringles de l'apo(a) ont une homologie importante avec les K₄ et K₅ du plasminogène (75 à 100  %).

  L'apo(a) se distingue aussi du plasminogène par le fait qu'il existe plusieurs isoformes de l'apoprotéine : le nombre de kringles est variable et il existe différentes "variétés" du K₄.

• D'un domaine protéasique.

  Le domaine protéasique de l'apo(a) présente une homologie de plus de 85  % avec celui du plasminogène.

Figure 3.2 : Structures comparées des LDL, de la Lp(a) [6] et du plasminogène [19].

3.2.1.2. Génétique :

La concentration plasmatique en apo(a) est relativement constante au cours du temps, et dépend à 90  % du gène de l'apo(a). Elle n'est influencée ni par l'âge, ni par les régimes alimentaires [6].

Le gène de l'apo(a) est localisé sur le bras long du chromosome 6 (6q27) à proximité du gène du plasminogène ; sa transmission suit un mode autosomique dominant polyallèlique. Chaque individu possède une, ou le plus souvent deux, isoformes d'apo(a).

Dans certains cas, la concentration en Lp(a) peut être modifiée :

• le taux de Lp(a) est augmenté au cours de pathologies rénales (insuffisance rénale chronique, syndrome néphrotique...), des hyperthyroïdies et des pathologies inflammatoires chroniques telles que l'arthrite rhumatoïde ;

• ce taux est au contraire diminué dans les hyperthyroïdies et les pathologies hépatiques.

• Certains facteurs iatrogènes peuvent aussi modifier le taux de Lp(a) : les estrogènes oraux et les hormones thyroïdiennes sont capables de l'abaisser, alors que l'hormone de croissance l'augmente [46].

  Il n'est cependant pas établi que la baisse de Lp(a), au cours du traitement hormonal de la ménopause, participe à l'abaissement du risque cardiovasculaire. De même, il n'est pas démontré que l'élévation de Lp(a) dans l'hypothyroïdie participe à l'augmentation de ce risque.

3.2.1.3. Rôles de la Lp(a) :

Jusqu'à présent, aucun rôle physiologique n'a pu être attribué à la Lp(a). Par contre, chez des sujets porteurs d'athérosclérose carotidienne ou cérébrale, de nombreuses études ont montré que ces sujets avaient des taux élevés de Lp(a).

Dans l'athérogénèse, la Lp(a) agirait selon deux mécanismes (Fig. 3.3) [6] :

• Il pourrait y avoir rétention de la Lp(a) au niveau de l'intima : elle a en effet la capacité :

  • de se lier avec certains constituants sulfatés de la matrice extracellulaire de la paroi vasculaire (glycosaminoglycannes, protéoglycannes)

  • et d'interagir avec les cellules de la paroi : cellules musculaires lisses, macrophages et cellules endothéliales.

• La Lp(a) a également une action antifibrinolytique, liée :

  • à la compétition que semble exercer la Lp(a) avec le plasminogène ou le tPA (Activateur Tissulaire du Plasminogène) sur leurs sites de fixation à la fibrine.

  • et à la modulation de la sécrétion endothéliale de tPA, molécule activatrice du plasminogène, et de PAI-1 (Inhibiteur de l'activateur du plasminogène), principal inhibiteur du tPA.

Figure 3.3 : Rôles de la lipoprotéine (a) : principales voies d'action potentielles de la Lp(a) au niveau de la paroi vasculaire [6]. (1) Formation de complexes Lp(a)-protéoglycannes rapidement captés par les macrophages. (2) Oxydation de la Lp(a) par les cellules circulantes et/ou par les cellules de la paroi favorisant sa captation par les macrophages résidants. (3) Action sur l'homéostasie fibrinolytique locale, par modulation de la synthèse et de la sécrétion du tPA (Activateur Tissulaire du Plasminogène) et du PAI-1(Inhibiteur de l'activateur du plasminogène). (4) Augmentation de l'adhésion des monocytes à l'endothélium.

3.2.2  Oxydation de la Lp(a) :

En raison de son homologie de structure avec les LDL, la Lp(a) peut subir une attaque radicalaire in vitro et former des produits de lipidoperoxydation, quantitativement proches de ceux obtenus à partir des LDL. La cinétique d'oxydation de la Lp(a) est cependant plus lente que celle des LDL, ce qui lui confère une plus grande résistance à l'oxydation. [6]

In vivo, comme les LDL, la Lp(a) circulante peut quitter le lit vasculaire et s'infiltrer dans l'espace sous-endothélial. Malgré sa plus grande résistance à l'oxydation, son affinité pour les consituants de la matrice extracellulaire permettrait à la Lp(a) d'atteindre un état d'oxydation comparable à celui des LDL en raison d'une attaque oxydative prolongée.

Plusieurs hypothèses ont été émises, à partir d'études in vitro ou ex vivo, sur les rôles que pourraient jouer les Lp(a) oxydées au cours de l'athérogénèse (Fig. 3.3) :

1. Interaction avec les monocytes-macrophages : la captation et la dégradation de la Lp(a) oxydée est accrue.

2. Interaction avec les cellules endothéliales :

• La Lp(a) oxydée pourrait avoir une action hypertensive en s'opposant à la vasodilatation endothéliale.

• Elle augmenterait l'adhésion des monocytes à l'endothélium ;

• A l'action prothrombogène, liée à l'augmentation de la sécrétion endothéliale de PAI-1 sous l'influence de la Lp(a) native, s'oppose l'action de la Lp(a) oxydée qui inhibe cette sécrétion. La Lp(a) oxydée ne participerait donc pas à l'action fibrinolytique de la Lp(a).