PARTIE 2 - L'Athérogénèse :

CHAPITRE 4 - Inflammation :

Les LDL modifiées sont les substrats essentiels de l'athérogénèse. La réaction inflammatoire qui découle de leur formation, va assurer l'évolution de la plaque. Le recrutement de cellules inflammatoires est essentiel pour la poursuite du processus.

Une fois initiée, cette réaction inflammatoire pourra soit régresser, soit s'amplifier (voire s'autoamplifier).

4.1  Activation des cellules endothéliales :

Les cellules endothéliales sont les premières cellules - au niveau de la paroi vasculaire - à être impliquées dans le processus d'athérogénèse. Leur activation se fait par les LDLox, et concerne :

• l'expression de récepteurs membranaires

• et la sécrétion de messagers solubles.

4.1.1  Molécules de surface :

• Les MM-LDL, plus précisément la lysophosphatidylcholine (produit de l'oxydation des LDL) qu'elles contiennent, induisent la sécrétion de deux molécules de surface : VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) et ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule-1) [14]. Elles jouent un rôle important dans l'attachement et la migration des leucocytes à travers l'endothélium [58].

  Il a aussi été montré [109] que la Lp(a) pouvait - in vitro - augmenter l'expression d'ICAM-1 sur les cellules endothéliales.

  La Lp(a) est un facteur de risque important de l'athérosclérose. On attribuait jusqu'alors les propriétés proathérogènes de la Lp(a) à son activité prothrombotique ; la Lp(a) est en effet constituée de LDL et d'une protéine additionelle, l'apo(a), un homologue structural du plasminogène.

• Les taux de sélectine P (molécule d'adhésion) sont augmentés par les MM-LDL et les Ox-LDL. Cette sélectine P est retrouvée en grande quantité au niveau des lésions [14].

• Il y aussi augmentation des taux de GRO-KC (molécule de surface se liant aux molécules Heparine like) [14] par les MM-LDL.

4.1.2  Molécules solubles :

• Des formes circulantes de VCAM-1 et d'ICAM-1 ont été détectées au niveau plasmatique. Une autre molécule d'adhésion a été détectée sous forme soluble : la sélectine E (ou Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule-1). L'origine de ces formes circulantes est mal connue, mais semble provenir d'une lyse de cellules endothéliales [58].

  Les taux plasmatiques de selectine-E et d'ICAM-1 pourraient servir de marqueurs moléculaires du développement des cardiopathies ischémiques [58].

• Les cellules endothéliales sécrètent M-CSF (Monocyte Colony Stimulating Factors) et MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) sous l'action des MM-LDL [106]. Ces deux facteurs facilitent le développement de la lésion par recrutement des monocytes, et facilitent leur transformation en macrophages tissulaires.

  Il a été démontré - in vitro - que ces deux médiateurs pouvaient être produits par certains monocytes, qui pourraient ainsi amplifier leur propre recrutement [34].

• La lysophosphatidylcholine augmente [14] :

  • les taux de chaînes A et B de PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)

  • et les taux d'HB-EGF [Heparin-Binding EGF (Endothelial Growth Factor)]

  
  

4.2  Attraction et activation des monocytes :

Le rôle des cellules immunitaires, au cours de l'athérogénèse, n'est que partiellement connu ; il en est de même pour les interactions des autres acteurs de l'athérogénèse, avec ces cellules.

Comme pour les cellules endothéliales, il y a modification des profils sécrétoires de ces cellules et aussi variation dans l'expression de leurs récepteurs membranaires. Il y a augmentation de leur recrutement et de leur multiplication au niveau de la lésion athéromateuse. Elles seront ensuite transformées en cellules spumeuses.

4.2.1  Activation des monocytes :

• La lysophosphatidylcholine (donc les LDLox) est un facteur chimiotactique pour les monocytes et les lymphocytes T [14].

• L'adhésion des monocytes aux cellules de la paroi artérielle entraîne leur activation (récepteurs ICAM-1 et VCAM-1) [58].

• Les monocytes, par sécrétion de M-CSF et de MCP-1, sont capables d'amplifier leur propre recrutement [34].

• Le PAF (Platelet Activation Factor) est un phospholipide doté de propriétés proinflammatoires et thrombogènes. Il existe au sein des LDLox des molécules analogues au PAF (PAF-like). Celles-ci confèrent aux LDLox la propriété d'initier et d'entretenir la réaction inflammatoire au niveau de la paroi artérielle. Elles provoquent - par l'existence d'un récepteur PAF sur les monocytes - une augmentation de synthèse de [47] :

  • INF-g (Interféron g ; responsable de l'activation des cellules immunocompétentes) ;

  • TNF-a (Tumor Necrosing Factor-a : cytokine proinflammatoire).

• La capture des LDL modifiées aboutit à une différenciation en cellules spumeuses.

4.2.2  Molécules de surface :

L'expression des différents récepteurs "scavenger" est soumise à des rétrocontrôles [35] :

• négatif par les lymphokines, le TNF-a, le TGFb et l'INF-g ;

• positif par le M-CSF et le PDGF ;

• variable pour le GM-CSF.

4.2.3  Molécules solubles :

• Il y a, après adhésion des monocytes à l'endothélium, sécrétion d'interleukines 1 et 6 (cytokines proinflammatoires) [14] :

  • la sécrétion d'IL-1 et d'IL-6 est stimulée par l'interaction monocyte-cellule endothéliale ;

  • la sécrétion d'IL-1 est aussi stimulée par la présence de lipides oxydés.

• Il y a aussi sécrétion de PDGF qui stimule la migration et la prolifération des CML [14].

• Le TNF-a et l'INF-g sont synthétisés sous l'action des molécules PAF-like des LDLox [47].

• La sécrétion de M-CSF et de MCP-1 entretient la réaction inflammatoire [34].

• Les macrophages sont aussi responsables d'une activité sur la matrice extracellulaire de la plaque. La stabilité de la trame de collagène de la matrice est la conséquence d'un équilibre entre les enzymes qui la dégradent et les inhibiteurs de ces enzymes :

  • l'activation des macrophages entraîne une augmentation de sécrétion des MMP (Matrix MetalloProteinase), enzymes de dégradation [120] ;

  • cette activité MMP est régulée par la sécrétion de divers TIMPs (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase) dont il existe plusieurs types et dont les origines sont encore mal définies (macrophages, CML...) [44].

• Les protéines du choc septique HSP-60 (Heat Shock Protein 60), qu'elles soient d'origines humaine ou dues à une infection par Chlamydia pneumoniae, sont fréquemment retrouvées au niveau de la plaque [64]. Elles induisent la production de TNF-a et de MMP par les macrophages. Les infections par Chlamydia pourraient ainsi promouvoir l'athérogénèse et précipiter la survenue d'accidents ischémiques aigus.

4.2.4  Autres cellules immunitaires : Des lymphocytes T ont été détectés dans les lésions athéroscléreuses mais, ces cellules ne pouvant pas toujours être distinguées des macrophages ; certains auteurs assimilent les deux types de cellules sous le terme de cellules mononucléaires [102].

Des mastocytes ont aussi été détectés au niveau des lésions, mais leur quantification a donné des résultats inconstants, voire même contradictoires. Il semblerait toutefois que leur nombre soit augmenté au niveau des lésion [102].

4.3  Cellules musculaires lisses (CML) :

Les cellules musculaires lisses ont un rôle important dans le développement de la plaque : outre une activité métabolique essentielle à la constitution de la matrice, elles ont la possibilité de se tranformer en cellule spumeuse. Elles semblent aussi jouer un rôle fondamental dans la prévention de la rupture de la plaque.

4.3.1  Migration et prolifération des CML :

La migration des CML de la media vers l'intima et leur prolifération se fait sous l'influence de différents facteurs :

• le PDGF sécrété par les macrophages [106] et les cellules endothéliales [14] ;

• le facteur de croissance IL-1 libéré par les macrophages [14] ;

• la présence de lysophosphatidylcholine dans les LDL modifiées [63] ;

• la Lp(a) est un facteur de croissance des CML [75] ;

• l'angiotensine II (que l'on trouve en quantité augmentée dans certaines formes d'hypertension) provoque une augmentation intracellulaire d'H₂O₂ au niveau des CML ; cette augmentation est nécessaire à leur hypertrophie [125] ;

• la thrombine semble aussi jouer un rôle important [84].

4.3.2  Modifications métaboliques :

Les CML connaissent un accroissement de la capacité de synthèse protéique. Elles produisent en grande quantité une matrice de tissu conjonctif, constituée de collagène, de fibres élastiques et de protéoglycannes [49].

Les CML ont aussi la possibilité de se tranformer en cellules spumeuses, mais le mécanisme de cette formation est encore mal connu [118].

4.3.3  Hétérogénéité des CML :

Il est admis depuis longtemps que les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaires ont deux phénotypes distincts : un phénotype contractile, que l'on retrouve à l'état normal au niveau de la media, et un phénotype sécrétoire qui apparaît dans les lésions athéroscléreuses. Il semble que ces deux phénotypes représentent, en fait, les extrêmes d'un éventail de phénotypes qui coexistent au niveau de la paroi artérielle [100]. L'origine des CML observées dans l'athérosclérose et les mécanismes qui régulent l'expression de leur phénotype, ne sont pas clairement établis [100]. Les CML retrouvées au niveau intimal pourraient provenir :

• soit d'un clone issu d'une sous-population immature des cellules de la media et(ou) de l'adventice ;

• soit de cellules matures qui auraient subi une modulation phénotypique en passant de la media vers l'intima.

4.3.4  Récepteur du TGF-b :

Il a été observé en 1998 [21] que la prolifération des cellules musculaires lisses était due à une inactivation du récepteur du TGF-b (Tumor Growth Factor-b), par acquisition d'une mutation identique à celle décrite dans le cancer du côlon non polyposique. Ce TGF a des rôles régulateurs à la fois positifs et négatifs : il inhibe la prolifération cellulaire et active la synthèse de matrice extracellulaire et l'apoptose.

Il a été montré que l'activité TGF-b était diminuée cinq fois chez les malades atteints d'athérosclérose. Ce déficit a été mis en cause dans la prolifération et la migration des CML au cours de l'athérosclérose, et a été attribué à un défaut de concentration du récepteur de type II.

Cette mutation du récepteur du TGF-b favorise la prolifération cellulaire, qui a un rôle "consolidateur" sur la plaque d'athérome. Elle en fait ainsi le principal facteur protecteur contre la rupture de la plaque et la survenue d'accidents thromboemboliques. Cependant, ce rôle du TGF-b n'exclut pas celui des autres facteurs d'activation des CML.

On a aussi remarqué que l'âge de survenue des complications de la maladie athéroscléreuse est celui où les cancers (et donc la mutation du récepteur au TGF-b) sont également fréquents. Ceci laisse clairement penser que cette mutation pourrait jouer un rôle fondamental dans l'évolution et les complications de la plaque athéroscléreuse.

Figure 4.1 : Interactions cellulaires au cours de l'athérogénèse ; rôle des différents médiateurs.

Conclusion :

Les mécanismes de formation de la plaque d'athérome sont complexes. Les lipoprotéines sont les substrats essentiels de cette formation, et la prévention primaire passera essentiellement par une modulation des apports lipidiques dans l'alimentation.

La plaque ainsi formée n'entraîne pas de manifestations cliniques. Au fur et à mesure de sa progression, la plaque se fragilise. Elle peut alors devenir le lieu d'évènements thrombotiques aux conséquences cliniques graves.