PARTIE 3 - L'Athérothrombose : mécanismes et prévention :

CHAPITRE 2 - Médicaments antithrombotiques :

Les inhibiteurs des fonctions plaquettaires (ou antiplaquettaires) sont utilisés pour la prévention de la thrombose artérielle compliquant l'athérosclérose. L'inhibition de l'activation plaquettaire peut se faire par différents mécanismes [40] :

• en agissant sur la voie d'activation liée au thromboxane (aspirine, AINS et inhibiteurs de la thromboxane synthétase) ;

• en agissant sur la voie d'activation liée à l'ADP (thiénopyridine et autres inhibiteurs en développement).

Nous ne traiterons pas ici les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire proprement dits, comme l'abciximab (Réopro®), qui se lient au complexe glycoprotéique GP IIb/IIIa et empèchent la fixation du fibrinogène [67]. Ces produits sont utilisés, en association aux thrombolytiques, en traitement des acidents aigus [40].

2.1  Antiplaquettaires :

2.1.1  Aspirine et AINS :

L'aspirine (Fig. 2.1a) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en particulier le flurbiprofène (Fig. 2.1b), ont une action sur la cyclo-oxygénase plaquettaire et bloquent la synthèse de thromboxane (Fig. 2.2 et 2.7) [40]. Ce mécanisme empèche ainsi l'amplification de la réaction plaquettaire.

Figure 2.1 : Anti-inflammatoires non stéroïdiens : [a] Aspirine et [b] Flurbiprofène [77]

Figure 2.2 : Cascade arachidonique et sites d'action des médicaments anti-inflammatoires.
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; GC : Glucocorticoïdes [77].

2.1.2  Dipyridamole :

Le dipyridamole est une pyrimido [5,4-d] pyrimidine (Fig. 2.3) [3]. Son mécanisme d'action (Fig. 2.4 et 2.7) est beaucoup plus complexe et moins bien connu. Il a une action sur la dilatation coronarienne, une action anti-agrégante et il inhibe aussi l'adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire [99] :

1. La première activité clinique attribuée au dipyridamole a été une action vasodilatatrice. Il a été, à ce titre, utilisé comme vasodilatateur coronarien dans l'angine de poitrine. Cette activité à été attribuée à l'inhibition de la captation d'adénosine et de sa dégradation par le vaisseau. Ceci entraînerait une potentialisation et une prolongation de l'activité de l'adénosine endogène.

2. Le dipirydamole s'est aussi montré capable d'inhiber in vitro l'agrégation et la sécrétion plaquettaire induites par l'ADP. Le mécanisme n'a pas été entièrement élucidé. Il semble lié :

   • À un effet inhibiteur du dipyridamole sur la phosphodiestérase plaquettaire (PDE) et concourt ainsi à l'augmentation du taux l'APMc plaquettaire.

   • À une augmentation de la concentration sanguine en adénosine liée à l'inhibition de sa captation et de son métabolisme par les globules rouges. L'adénosine est un activateur de l'adénylate cyclase (AC) qui transforme, l'AMP en AMPc. Au niveau plaquettaire, l'AMPc inhibe la libération des granules d'ADP, et donc l'agrégation.

3. Enfin, le dipyridamole inhibe l'adhésion plaquettaire :

   • au collagène in vitro,

   • et au sous-endothélium des vaisseaux lésés, in vivo et in vitro.

Figure 2.3 : Dipyridamole [77]

Figure 2.4 : Mécanisme d'action du dipyridamole. GR : Globule rouge ; Plq : Plaquette [77]

2.1.3  Thiénopyridine :

Les thiénopyridines (Fig. 2.5), ticlopidine et clopidogrel, agissent aussi sur la voie d'activation des plaquettes liée à l'ADP, mais plus en amont. Elles bloquent, de manière irréversible, les récepteurs à l'ADP présents sur les plaquettes [67] (Fig. 2.7).

Figure 2.5 : Thiénopyridines : [a] Ticlopidine et [b] Clopidogrel [77]

Plusieurs types de récepteurs à l'ADP - ou récepteurs P2 - ont été identifiés, dont (fig. 2.6) [92] :

• P2X1 : les récepteurs P2X1 sont associés à une canal calcique et provoquent - en réponse à l'ADP - une pénétration de calcium à l'intérieur de la plaquette. Cette action ne semble pas jouer un rôle majeur dans l'agrégation plaquettaire et les thiénopyridines n'ont pas d'effets sur ces récepteurs.

• P2Y1 : les récepteurs P2Y1 semblent tenir un rôle important dans la réponse plaquettaire à l'ADP. On distingue les récepteurs P2Y1 selon leurs effecteurs :

  • P2T_PLC : ils sont liés à l'activation de la PLC (phospholipase C). Leur activation augmente le calcium intraplaquettaire et une modification de la forme des plaquettes.

  • P2T_AC : ces récepteurs sont liés à une inhibition de l'adénylate cyclase. Ils inhibent l'adénylate-cyclase et la phosphorylation de la protéine VASP (Vasodilator-stimulated phosphoprotein) associée au cytosquelette.

    C'est par le blocage de ces récepteurs P2T_AC que s'exercerait l'activité antiplaquettaire des thiénopyridines.

Figure 2.6 : Mécanisme d'action des thiénopyridines [92]

2.2  Spécialités commercialisées :

De nombreuses spécialités sont commercialisées avec une autorisation de mise sur le marché les destinant à cette indication de prévention de l'athérosclérose (TAB. 2.1).

Aspirine	75 mg	KARDEGIC® 75
	100 mg	CARDIO-SOLUPSAN® 100
	160 mg	CARDIO-SOLUPSAN® 160
		KARDEGIC® 160
	250 mg	CATALGINE® 250
	300 mg	KARDEGIC® 300
	325 mg	ASPIRINE UPSA® 325
Aspirine	25 mg	ASASANTINE® LP
+ dipyridamole	+ 200 mg
Clopidogrel	75 mg	PLAVIX®
Dipyridamole	75 mg	PERSANTINE® 75
		CLERIDIUM®
		CORONARINE®
		DIPHAR®
		PERTOD®
		PROTANGIX®
Flurbiprofène	50 mg	CEBUTID® 50
Ticlopidine	250 mg	TICLID®

Table 2.1 : Antiagrégants [90]

Figure 2.7 : Mécanisme d'action des médicaments antithrombotiques. AC : Adénylate cyclase ; FT : Facteur tissulaire ; GP : Glycoprotéine ; PDE : Phosphodiesterase ; PG : Prostaglandine ; P2X : Famille des récepteurs plaquettaires à l'ADP liés à un canal ionique ; P2G : Famille des récepteurs plaquettaires à l'ADP liés à la protéine G ; P2T_AC : Récepteur P2Y lié à l'adénylate cyclase ; P2T_PLC : Récepteur P2Y lié à la phospholipase C ; Plq : Plaquettes ; TXA₂ : Thromboxane A₂ ; VASP : Vasodilator-stimulated phosphoprotein ; vWF : von Willebrandt Factor ; [30 ,31 , 40 ,92 ,96]