PARTIE 3 - L'Athérothrombose : mécanismes et prévention :

CHAPITRE 3 - Conditions d'utilisation :

La thrombose est la complication ultime de la plaque. Seul évènement responsable d'une manifestation clinique, elle est souvent le stade critique que de révélation de la maladie, qui va initier un traitement.

Le mécanisme d'action des antithrombotiques étant bien connu, il reste à en valider l'emploi dans les indications de prévention. Pour déterminer l'intérêt d'un traitement en prévention cardiovaculaire, il convient d'en déterminer le rapport bénéfice/risque, ainsi que le coût (les médicaments utilisés et leur différentes indications sont regroupés dans le tableau 3.1).

Les premiers essais menés sur les médicaments antiagrégants ont permis de déterminer leur efficacité en prévention secondaire. Ces études ont ensuite conduit à étudier leur efficacité en prévention primaire.

3.1  Prévention primaire :

Seuls quelques médicaments ont une indication dans la prévention des complications de l'athérosclérose. Nous ne reviendrons pas sur la prévention primaire de l'athérosclérose proprement dite (régime, traitements hypocholestérolémiants...) même si elle constitue un élément essentiel de prévention.

3.1.1  Patients à faible risque :

Le seul médicament ayant fait l'objet d'étude en prévention primaire est l'aspirine.

Dans la population générale, l'aspirine a un rapport bénéfice/risque peu favorable [90]. En pratique, l'aspirine réduit probablement le risque d'infarctus du myocarde chez les hommes âgés de plus de quarante ans. Mais on ne peut pas conseiller son utilisation systématique, en l'absence d'effet préventif démontré sur les accidents coronariens mortels et compte tenu du risque d'effets indésirables digestifs.

Plusieurs études ont permis de montrer que la prise régulière d'aspirine pouvait diminuer le taux d'infarctus du myocarde, sans pour autant diminuer la mortalité. Une méta-analyse sur ces études a même montré que cette prise d'antiagrégant plaquettaire était associée à une augmentation du risque d'hémorragie cérébrale [62 ,51].

Le bénéfice de l'aspirine n'est réel que chez les sujets ayant des risques cardiovasculaires élevés [51].

3.1.2  Patients à haut risque :

3.1.2.1. Hypertendus : Une étude a montré que la prise quotidienne de 75  mg d'aspirine permettait de réduire l'incidence globale des incidents coronariens, des accidents vasculaires cérébraux et des décès par maladie cardiovasculaire. Cet effet est principalement lié à la prévention des IDM, mais n'a pas conduit à une diminution de la mortalité (qui a même lègèrement augmenté par l'incidence d'hémorragies digestives graves) [90]. En l'absence de contre-indications gastriques, les résultats de cette étude plaident pour la prescription d'aspirine à faible dose chez des patients de plus de 50 ans présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (plus particulièrement une hypertension) [62]. Actuellement, ni l'aspirine ni aucun antiagrégant plaquettaire n'a reçu d'AMM en prévention primaire [51].

3.1.2.2. Diabétiques : Un seul essai, mené chez des patients diabétiques, a montré que la prise d'aspirine ne modifiait ni la mortalité totale, ni la survenue d'évènements cardiovasculaires, ni l'évolution des complications vasculaires liées au diabète.

3.1.2.3. Risque cardiovasculaire élevé : Une étude a étudié la prise d'aspirine (75  mg), de warfarine (pour un INR de 1,5, de l'association aspirine + warfarine et de placebo chez des sujets à risque cardiovasculaire élevé [51]. L'association aspirine + warfarine a été la plus efficace [51], mais les résultats de l'essai semblent peu fiables [90].

3.1.2.4. Artériopathie des membres inférieurs : Les patients ayant une artériopathie des membres inférieurs, latente ou symptomatique, ont un risque plus élevé d'accident coronarien et d'AVC que la population générale [90]. Ce risque a longtemps été sous-estimé voire méconnu, ce qui explique le peu d'essais réalisés [51].

Il existe peu d'arguments pour établir le bénéfice de la prise d'aspirine chez l'artéritique [51]. Les deux molécules dont on a pu montré l'efficacité en prévention primaire chez les patients ayant une artériopathie des membres inférieurs sont la ticlopidine et le clopidogrel. La ticlopidine et le clopidogrel réduisent tous deux la mortalité par coronaropathie [27].

En pratique, on prescrira le clopidogrel en première intention (et non la ticlopidine qui peut provoquer une agranulocytose), et l'aspirine en cas d'effet indésirable ou de contre-indication au clopidogrel [90]. Néanmoins, quelques cas de thrompopénie ont été décrits avec le clopidogrel [13].

En conclusion : Le seul antiagrégant ayant une efficacité préventive démontrée, chez les sujets à haut risque cardiovasculaire (en dehors des cas d'artériopathie symptomatique des membres inférieurs), est l'aspirine. Mais son utilisation ne peut pas être systématique car l'effet obtenu est contrebalancé par des effets indésirables digestifs.

3.2  Prévention secondaire :

3.2.1  Accidents coronariens :

L'aspirine est la pierre angulaire de la prévention secondaire des accidents coronairens. Elle peut, dans certaines conditions, être remplacée par d'autres antiagrégants, ou être associée à une héparine ou un antivitamine K [90].

3.2.1.1. Phase aiguë de l'infarctus du myocarde : En complément du traitement thrombolytique ou de l'héparinothérapie, la prise d'aspirine (162  mg/j) permet de réduire la mortalité [90].

3.2.1.2. Angor instable : Après une association pendant 2 à 8 jours à une héparine de bas poids moléculaire, l'aspirine en monothérapie (100 à 325  mg/j) est le traitement le plus efficace pour prévenir les infarctus du myocarde et les décès en cas d'angor instable [90].

3.2.1.3. Angor stable : L'aspirine (75 à 350  mg) est le traitement antithrombotique de référence des coronariens stables. Elle peut cependant être remplacée par le clopidogrel en cas de contre-indication à l'aspirine, ou si celle-ci est mal tolérée.

Dans les suites d'infarctus du myocarde avec complications (fibrillation auriculaire, embolie pulmonaire ou systémique, thrombus intraventriculaire, anévrisme ventriculaire ou insuffisance cardiaque sévère), un traitement antivitaminique K peut être préféré à l'aspirine.

3.2.1.4. Chirurgie ou angioplastie coronaire :

• Après pontage coronaire, l'aspirine (50 à 975  mg/j) réduit l'incidence des occlusions de pontage. Une association aspirine + dipyridamole ou un traitement antivitamine K n'ont pas montré de différence avec l'emploi de l'aspirine utilisée seule.

• En cas d'angioplastie, l'effet des antiagrégants sur les risques de resténose ou de survenue ultérieure d'infarctus du myocarde reste incertain. Avant l'angioplastie, l'association aspirine + dipyridamole ou la ticlopidine sont utilisées pour réduire l'incidence des infarctus pouvant survenir durant l'intervention. En cas d'angioplastie à risque élevé, le risque de complication peut être réduit par l'utilisation d'abciximab.

• En cas de pose d'endoprothèse, l'utilisation de l'association aspirine + ticlopidine réduit l'incidence des complications cardiaques suivant l'opération. En raison des effets indésirables importants de la ticlopidine, une association aspirine + clopidogrel administrée pendant 4 semaines semble avoir le meilleur rapport bénéfices/risque. Le clopidogrel n'a pas officiellement l'indication << stent >>.

3.2.2  Accidents vasculaires cérébraux :


3.2.2.1. Phase aiguë : A la phase aiguë de l'accident vasculaire cérébral, le traitement antithrombotique ayant le meilleur rapport bénéfices/risque est une association aspririne (300  mg/j) + héparine non fractionnée à dose modérée (5 000 unités 2 fois par jour) durant deux semaines [90].

L'héparine, à dose anticoagulante, n'est utilisée qu'en cas de risque élevé de récidive précoce d'AVC, en raison d'un risque important d'hémorragie intracrânienne.

3.2.2.2. Prévention en l'absence de cardiopathie emboligène : Après un accident vasculaire cérébral ischémique sans cardiopathie emboligène, l'aspirine (75 à 350  mg/j) est le traitement antithrombotique de référence [90].

L'utilisation d'une association aspirine + dipyridamole est possible, mais sa supériorité éventuelle par rapport à l'utilisation d'aspirine seule, n'est pas prouvée.

En cas de contre-indication à l'aspirine, la clopidogrel peut être utilisé (de préférence à la ticlopidine en raison de ses effets indésirables).

Un traitement par antivitamine K peut être utilisé en cas de cardiopathie emboligène ou de fibrillation auriculaire.

3.2.3  Artériopathie des membres inférieurs :

Chez les sujets atteints d'artériopathie, l'utilisation de ticlopidine ou de clopidogrel apporte un bénéfice indiscutable par rapport à l'aspirine. En raison des complications digestives et hématologiques fréquentes et graves qu'elle peut provoquer, la ticlopidine est peu employée. Le clopidogrel peut être utilisé en première intention, dès le stade de la claudication intermittente, pour prévenir les complications cardiovasculaires chez les patients artéritiques [51].

3.2.4  Effets indésirables des traitements :

Les principaux facteurs limitants à l'utilisation de ces traitements sont leurs effets indérirables. Ceux ci sont relativement limités pour le dipyridamole, et semblent liés à la vasodilatation provoquée par ce principe actif, en début de traitement (céphalées, hypotension, boufées de chaleur...) [Vidal 2000].

Pour l'aspirine, le principal effet indésirable est le risque hémorragique, et les effets qui peuvent en découler au niveau digestif (ulcère, douleurs...). Un risque qu'il faut aussi prendre en compte est celui lié aux réactions d'hypersensiblité à l'aspirine.

Outre les risques hémorragiques liés aux anticoagulants, des accidents hématologiqes graves peuvent survenir avec la ticlopidine, principalement des neutropénies (avec une incidence de 2,4  %. ceci impose une surveillance biologique régulière lors de l'instauration du traitement (tous les 15 jours durant les 3 premiers mois). L'incidence de ce type d'effets indésirables est beaucoup plus limité sous clopidogrel (quelques cas décrits), ce qui donne à cette molécule une plus grande souplesse d'utilisation.

Conclusion :

Si elles sont de plus en plus employées, les molécules utilisées dans la prévention des accidents thrombotiques artériels ne réduisent que d'un tiers environ la fréquence de ces accidents. C'est-à-dire que ces traitements connaissent plus de 60  % d'échecs [97]. Il reste aujourd'hui à découvrir des substances beaucoup plus actives que l'aspirine ou le clopidogrel, comme des agents anti-plaquettaires anti-GP IIb/IIIa, dont les premiers essais n'ont pas été concluants en raison des accidents d'intolérance.

	Indication Meilleurs choix Posologie
Maladies coronaires	IDM : phase aigüe Aspirine + thrombolytique 160 mg/j Angor instable Aspirine + Enoxaparine pendant une semaine 100 à 325  mg/j Angor stable, suite d'infarctus ou d'angor instable, suite de pontage ou d'angioplastie coronaire. Aspirine12 75 à 350  mg/j Angioplastie coronaire avec pose d'endoprothèse (stent) Aspirine + Clopidogrel3 pendant un mois puis aspirine seule. 250  mg/j
Accident vaculaire cérébral ischémique	AVC ischémique : phase aigüe Aspirine + héparine non fractionnée à dose modérée 160 à 300  mg/j Suite d'AVC ischémique sans cardiopathie emboligène, suite de chirurgie carotidienne Aspirineb 325  mg/j Suite d'AVC ischémique avec cardiopathie emboligène AVK INR entre 2,5 et 4
Prévention des embolies à point de départ cardiaque	Fibrillation auriculaire isolée Aspirine 325  mg/j Fibrillation auriculaire à risque embolique élevé (antécédent d'embolie, rétrécissement mitral, prothèse valvulaire) AVK INR entre 2,5 e 4 Autre fibrillaion auriculaire AVK ou aspirine selon le contexte INR entre 2,5 et 4 325  mg/j Prothèse valvulaire mécanique avec risque thromboembolique élevé (antécédent d'embolie, prothèse en position mitrale ou coronaropathie associée) AVK ou aspirine selon le contexte4 INR entre 2,5 et 4 100  mg/j
Prévention primaire cardio- vasculaire	Population générale masculine5, hypertendus, diabétiques Pas d'indication systématique   Sténose carotidienne non compliquée Indication discutée6   Artériopathie symptomatique des membres inférieurs Clopidogrel7 75  mg/j

Table 3.1 : Indications et choix des antiagrégants en prévention cardiovasculaire.

¹ Un traitement Antivitamine K paraît préférable à l'aspirine en cas d'infarctus compliqué : fibrillation auriculaire, embolie pulmonaire ou systémique, thrombus intraventriculaire, anévrisme ventriculaire, insuffisance cardiaque sévère.

² Alternative en cas de contre-indication digestive à l'aspirine : clopidogrel.

³ Contrairement à la ticlopidine, le clopidogrel n'a pas officiellement l'indication ßtent", mais compte tenu des effets indésirables importants de la ticlopidine et des éléments du dossier d'évaluation, l'association aspirine + clopidogrel semble avoir un meilleur rapport bénéfices/risques.

⁴ Le choix dépend principalement de l'appréciation du risque hémorragique sous AVK et de la présence de facteurs de risque d'embolie : poussée récente d'insuffisance cardiaque, ou altération marquée de la fonction ventriculaire gauche à l'échographie.

⁵ Absence de données relatives à la population féminine.

⁶ Le seul essai publié dans cette indication concerne l'aspirine. Ses résultats ne sont pas statistiquement significatifs mais sa puissante statistique est insuffisante.

⁷ En cas de mauvaise tolérance du clopidogrel, recourir à l'aspirine.