INTRODUCTION :


Le rôle physiologique des neuropeptides ainsi que leur implication dans divers états pathologiques, tels la dépression et autres désordre neuropsychiatriques ainsi que certains cancers, sont aujourd'hui bien établis. Le développement ces dix dernières années de nombreux antagonistes non peptidiques, sélectifs de certains récepteurs de neuropeptides, révèle l'engouement des industries pharmaceutiques pour les neuropeptides et leurs récepteurs (pour revue, voir 1).

La neurotensine (NT) est un neuropeptide pour lequel la découverte d'un antagoniste non peptidique aboutit à une meilleure compréhension de ses actions pharmacologiques et physiologiques (2). De manière intéressante, la NT entraîne chez les mammifères des effets variés, tant au niveau central qu'en périphérie (pour revue, voir 3). L'administration cérébrale de NT module ainsi la transmission dopaminergique et conduit à une hypothermie et une analgésie indépendante de la naloxone. En périphérie, la NT est capable d'induire une hypotension, de diminuer les sécrétions acides gastriques et de faciliter la digestion des lipides (3). D'un point de vue plus pharmaceutique, la NT est impliquée dans la prolifération des cellules intestinales et la réponse inflammation, alors qu'au niveau de l'axe hypothalomus-hypophyse-surrénales, la NT a une action stimulatrice dont la dérégulation pourrait être reliée à des désordres de type dépressifs (4). Ces observations ont suggéré que des antagonistes de la NT pourraient être utiles dans le traitement de cancers coloniques et de certaines affections neuropsychiatriques.

Jusqu'à très récemment, il était admis que l'ensemble des actions centrales et périphériques de la NT étaient dues à l'activation des deux récepteurs NTR1 et NTR2, déjà identifiés du point de vue pharmacologique (5, 6) et moléculaire (7, 8, 9, 10). Ces deux récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines-G (RCPGs), présentant sept domaines transmembranaires (TM). Cependant, la pharmacologie et le mode d'action de ces récepteurs n'est pas totalement élucidé, ce qui témoigne de la compléxité du système neurotensinergique.

Ainsi, les voies de signalisation du NTR1, bien documentées, incluent : le relargage de Ca⁺⁺ intracellulaire après stimulation de la synthèse d'IP3 (11), l'activation des Mitogen Activated Protein (MAP) kinases (12) par l'intermédiaire de la protéine kinase C (PKC), ce qui semble jouer un rôle important dans la prolifération cellulaire induite par le peptide NT. Tous les effets dus au NTR1 sont bloqués par son antagoniste sélectif non peptidique, le SR48692 (2) ou bien par le composé dénommé SR142948A (13) qui est un antagoniste non sélectif.

A l'inverse, les voies de signalisation gouvernées par l'interaction de la NT avec le récepteur NTR2 sensible à la Lévocabastine, sont toujours un sujet de controverse. En effet, en fonction de l'espèce chez laquelle a été isolé le NTR2 (souris, rat, homme) et en fonction de la lignée cellulaire utilisée pour en étudier la signalisation (ovocytes de xénope, cellules CHO, cellules HEK293), le seul résultat commun est l'action agoniste du composé SR48692 (14-16). L'observation la plus surprenante et la plus intéressante est que la NT elle-même peut agir soit comme un agoniste (14), soit comme un antagoniste de la stimulation, par le SR48692, de la voie des phospho-inositides (16). Ainsi, il semble que le mode d'action de la NT via le NTR2 mériterait d'être étudié plus en détail, et par des techniques autres que celles se focalisant sur la modulation de la production de messagers secondaires.

Figure 1

Cette complexité de la signalisation neurotensinergique a été récemment renforcée par l'identification moléculaire d'une troisième protéine membranaire, le NTR3, qui n'est pas un RCPG, mais qui est capable de lier le peptide NT avec une forte affinité (17). Cette protéine NTR3 constituée de 800 acides aminés, ne comporte qu'un seul domaine transmembranaire est s'est avéré totalement identique à la protéine gp95-sortiline, une protéine d'adressage originalement identifiée pour sa capacité à interagir avec la RAP (receptor-associated protein) (18). Des particularités de séquence ont conduit à classifier cette protéine gp95-sortiline/NTR3 dans une nouvelle famille de récepteurs, incluant le recepteur SorLA ou LR11 et la protéine SorCS, deux récepteurs de type I récemment identifiés (19-21) (Figure 1).



Cette nouvelle famille de récepteurs est caractérisée par :

- la présence d'une région aminoterminale extracellulaire riche en résidus de cystéine, région qui est homologue à la protéine vacuolaire d'adressage VPS10p de la levure

- un seul domaine transmembranaire

- un court domaine intracellulaire carboxyterminal comportant des signaux permettant une internalisation rapide.

La protéine VPS10p est une protéine d'adressage réceptrice de la carboxypeptidase Y (22). Cette protéine de levure est connue pour retourner vers le réseau trans-golgien, après sa dissociation de la carboxypeptidase Y mature, sans jamais ateindre la membrane plasmique. Une particularité importante observée chez les représentants de cette famille est la présence d'un site aminoterminal (extracellulaire) de maturation par la furine, une protéine convertase (PC), dans leur domaine homologue à la protéine VPS10p (21).