La maturation de la protéine NTR3/sortiline produit un récepteur fonctionnel :


Le domaine luminal Vps10p de la protéine NTR3/sortiline, de même que ceux des protéines SorLA/LR11 et SorCS, est précédé d'un site de clivage par la furine (deux sites dans le cas de SorCS), ce qui suggère la possibilité d'une maturation d'une forme précurseur, au cours de l'adressage cellulaire.

Petersen et collaborateurs ont pu confirmer cette hypothèse en démontrant que la protéine NTR3/sortiline est synthétisée sous la forme d'un précurseur et est ensuite convertie en protéine mature, par l'action de la furine, au niveau des compartiments golgiens tardifs (38). La coupure endoprotéolytique par la furine entraîne le relargage d'un peptide de 44 acides aminés qui est capable de se lier avec une affinité élevée à la protéine NTR3/sortiline ainsi maturée.

De manière intéressante, la liaison du propeptide entre en compétition avec la liaison de RAP et de la NT, ce qui suggère que la prévention du clivage propeptidique pourrait prévenir la liaison de RAP et de la NT (38). Une autre découverte importante de cette étude est que RAP, comme la NT, sont incapables de lier la protéine NTR3/sortiline en l'absence de sa maturation par la Furine, ce qui avait été suggéré par l'observation de l'absence de liaison de NT iodée sur des extraits cellulaires solubilisés au CHAPS, provenant de cellules COS-7 exprimant l'ADNc du récepteur NTR3 (17). Toutes ces observations montrent que le propeptide empêche la reconnaissance de la protéine NTR3/sortiline par ses ligands associés et que le clivage et le relargage du propeptide est une étape nécessaire à l'activation fonctionnelle du récepteur NTR3.

Ce mécanisme d'activation d'un récepteur est original puisque les autres récepteurs susceptibles de subir une maturation par la furine, comme les récepteurs de l'insuline (39) ou encore les récepteurs des LDL (40) sont clivés afin de générer les différentes sous-unités constitutives du récepteur actif. Dans ce cas, la maturation endoprotéolytique ne conduit pas à la révélation du site de liaison puisque les prorécepteurs sont susceptibles de lier leur ligand.

Enfin, il est tentant de suggérer que dans le cas des protéines SorLA/LR11 et SorCS, il pourrait exister de même un mécanisme de maturation par une endoprotéase, puisque ces protéines comportent toutes deux dans leur domaine Vps10p, un site consensus de clivage par la furine.