RÔLES HYPOTHÉTIQUES DE LA PROTÉINE NTR3/SORTILINE :


1 - La protéine NTR3/sortiline pourrait jouer le rôle de "scavenger" pour différents ligands :
L'homologie qui existe au niveau de l'extrémité intracellulaire de la protéine NTR3/sortiline, avec le récepteur CI-M6P/insulin-like growth factor-II (IGF-II) est vraisemblablement à l'origine de leur localisation commune dans l'appareil de Golgi. Cette localisation semble due à la présence d'un cluster d'acides aminés chargés positivement, comportant un résidu phosphorylable de sérine qui semble important pour sa captation par l'intermédiaire de la protéine PACS, récemment identifiée (41).


Néanmoins, une faible quantité de la protéine NTR3/sortiline (5-10 %) est exprimée à la surface des cellules capables de lier et d'internaliser des ligands extracellulaires, tels la LpL et la NT (42, 26). Dans les adipocytes, la protéine NTR3/sortiline est colocalisée dans des vésicules intracellulaires comportant le transporteur Glut4 du glucose, et ces deux protéines apparaissent à la surface membranaire après un traitement par l'insuline (35, 43). Il a aussi été montré dans les neurones que l'apparition de la protéine NTR3/sortiline était un phénomène consécutif à l'internalisation des récepteurs NTR1, induite par une application de NT (26). Après internalisation de ce complexe NT-NTR1, et lorsque la protéine NTR3/sortiline parvient à la membrane plasmique, elle s'avère à son tour capable de lier la NT et de l'internaliser (26).

Figure 2

L'un des rôles putatifs de la protéine NTR3/sortiline pourrait, après son transfert à la membrane suite à l'application d'insuline (adipocytes) ou de NT (neurones), de servir de "scavenger" (éboueur) permettant l'élimination par endocytose de la LpL ou de la NT, conduisant ainsi à leur dégradation (Figure 2A). Un tel comportement, au niveau de l'adipocyte, serait très similaire à ce que l'on connait du récepteur de l'IGF-II qui servirait à capter l'IGF-II circulant (43). Ce phénomène de captation est connu chez divers membres de la famille des récepteurs des LDL, dont les ligands (qui sont des protéases, des inhibiteurs de protéases ou des lipases comme la LpL) sont captés et délivrés aux lysosomes après internalisation, afin d'y subir une dégradation protéolytique (44).



2 - La protéine NTR3/sortiline pourrait être impliquée dans l'adressage cellulaire du propeptide et du précurseur de la NT :
La protéine NTR3/sortiline est synthétisée sous la forme d'un prorécepteur, et est convertie durant son adressage en un récepteur mature, capable de lier des ligands (dont RAP et la NT) après clivage et relargage des 44 premiers acides aminés de l'extrémité aminoterminale. Cette maturation aurait lieu au niveau du TGN, ou bien au niveau post-TGN (38) (Figure 2B).

La liaison à la protéine NTR3/sortiline du propeptide libéré pourrait servir à l'adressage de ce peptide qui serait finalement relargué dans la circulation lors de la translocation de la protéine NTR3/sortiline à la membrane cellulaire.


À l'inverse, le clivage du prorécepteur est effectuée par la protéine convertase (PC) nommée furine, et les PCs sont généralement actives dans les vésicules post-TGN, au niveau desquelles le précurseur de la NT pourrait donc être présent et maturé (45). Puisque la première étape de maturation du précurseur de la NT consiste à révéler le domaine carboxyterminal totalement actif de la NT elle même (46), il est tentant d'imaginer que la protéine NTR3/sortiline mature pourrait lier ce précurseur et l'amener dans la voie de sécrétion. Néanmoins, l'étude de la colocalisation des précurseurs de la NT et de la protéine NTR3/sortiline, de même que l'observation de la liaison effective entre ces deux protéines, restent à effectuer afin de confirmer ou d'invalider cette hypothèse. Et puisque la protéine NTR3/sortiline est exprimée dans certains types cellulaires sécrétant la LpL (42, 43), il serait intéressnat aussi d'étudier son rôle dans l'adressage des molécules de LpL nouvellement synthétisées vers des compartiments particuliers.



3 - La protéine NTR3/sortiline pourrait jouer le rôle d'un récepteur membranaire :
Le résultat le plus intriguant est que la protéine NTR3/sortiline représente un nouveau type de récepteur membranaire pour un neuropeptide (ici la NT), qui n'appartient pas à la famille des récepteurs couplés aux protéines-G, contrairement aux deux autres récepteurs identifiés de la NT. Au regard de cette divergence de structure, on pourrait imaginer que la liaison de la NT à la NTR3/sortiline résulte d'une coincidence pure et simple, mais le fait que le profil pharmacologique de liaison de divers analogues de la NT à la protéine NTR3/sortiline soit totalement similaire à ceux observés pour les deux autres sous-types de récepteurs (47), n'est pas en accord avec cette hypothèse.

La protéine NTR3/sortiline pourrait d'autre part être le premier récepteurs de type I identifié pour un neuropeptide, et peut être va t'on être amenés à constater l'existence de tels récepteurs pour d'autres neuropeptides que la NT.

Mais quel pourrait bien être le rôle d'un récepteurs de type I, essentiellement intracellulaire, dans le signalisation neuropeptidergique ?

Concernant la NT, la réalisation d'expériences en vue d'étudier la colocalisation, par exemple, du NTR1 et de la NTR3/sortiline sur un même type cellulaire ou l'identification de cellules ne comportant que le NTR3 et étant capables de lier a NT, nous aidera à mieux comprendre les voies de signalisation d'un tel récepteur. La protéine NTR3/sortiline, après liaison de la NT, pourrait transduire un signal à l'intérieur de la cellule en interagissant avec des protéines dont la nature reste à élucider. La protéine NTR3/sortiline, qui est essentiellement un récepteur intracellulaire, pourrait aussi intervenir dans le recyclage de la NT, après son internalisation pat le NTR1, pour la protéger de la dégradation, ou bien afin d'emettre un signal intracellulaire particulier, une fois activée par la NT (Figure 2C). Ce mécanisme d'action pourrait s'avérer exact puisque une étude récente montre la présence de NT intacte au niveau du TGN, après son internalisation via le NTR1 (48). Ainsi, le rôle du peptide dans un compartiment où l'on observe aussi la présence de NTR3/sortiline reste aussi à être étudié.