11 - Mutations qui activent de manière constitutive un récepteur :

111 - Mutations artificielles introduites par mutagenèse dirigée.

112 - Modélisation de l'interaction Ligand-Récepteur-Protéine-G :

L'observation d'une activité constitutive, après introduction d'une mutation ponctuelle, a suggéré que le récepteur naturel pouvait exister sous deux états, en équilibre. En l'absence d'agoniste, le récepteur est contraint par des liaisons intramoléculaires non covalentes, à adopter un état inactif (R) où les régions intracellulaires ne peuvent activer les protéines-G L'ajout d'agoniste entraîne un changement de conformation où les contraintes précédentes sont relâchées, ce qui permet l'adoption d'un état actif (R*) qui active les protéines-G. Ceci a permis d'étendre le "modèle du complexe ternaire" (Figure 2a) qui ne prend en compte que le récepteur (R), la protéine-G (G) et l'agoniste (H) (De Lean et Coll., 1980) au "modèle allostérique" (Figure 2b) qui introduit le concept d'un équilibre entre R et R* (Pour revue : Lefkowitz et coll., 1993).

Ainsi, en l'absence d'agoniste, la position de l'équilibre entre R et R* définit un niveau basal d'activité de couplage aux protéines-G ; niveau basal qui varie avec la proportion de récepteurs dans l'état actif R*. L'ajout d'un ligand à cet équilibre, déplace celui ci (Figure 2c) : un agoniste aura plus d'affinité pour la forme R* et augmentera le rapport R*/R ; un antagoniste compétitif aura la même affinité pour R et R*, et ne modifiera pas le rapport R*/R. Ceci implique que le niveau basal d'activité d'un récepteur (défini par la position de l'équilibre entre R et R*) va varier avec son taux d'expression : si l'on augmente le taux d'expression d'un récepteur dans un système cellulaire, le niveau basal d'activité augmentera puisque la portion (le nombre global) de récepteurs sous la forme R* augmente d'autant. Cette prédiction a été vérifiée, par exemple, dans le cas d'une mutation activant le récepteur bêta2-adrénergique (Samama et coll., 1993).

Le modèle allostérique, permet aussi l'intégration des composés qualifiés d' "agonistes inverses" (ou "antagonistes négatifs"), c'est à dire des composés qui, par définition, entraînent une inhibition de l'activité basale d'un récepteur, en l'absence d'agoniste. Selon ce modèle (Figure 2c), les agonistes inverses présentent une meilleure affinité pour l'état R, ce qui diminue la proportion des récepteurs dans l'état R* (le rapport R*/R diminue) et conduit à un plus faible couplage aux protéines-G (Leeb-Lundberg et coll., 1994).


113 - Récepteurs non mutés présentant une activité constitutive.

114 - Mutations activantes retrouvées spontanément in vivo.