15 - RCPGs et infection par des micro-rganismes pathogènes :

Certains RCPGs peuvent servir de porte d'entrée à l'infection par un micro-organisme. À l'inverse, l'absence d'expression ou bien la mutation d'un tel récepteur, diminue la susceptibilité d'un individu à cette infection :

1 - Récepteur du platelet-activating factor (PAF-R) et infection bactérienne : La bactérie Gram-positive Streptococcus pneumoniae est à l'origine de pneumonies, de méningites et autres infections. Le récepteur du facteur d'activation des plaquettes (PAF-R) (OMIM: * 173393) a été impliqué dans la liaison de Streptococcus pneumoniae à la membrane des cellules que la bactérie infecte, qui est suivie d'une intenalisation du complexe (Cundell et coll., 1995). Cette association bactérie-récepteur peut être inhibée in vivo et in vitro par un antagoniste (L659,989) du PAF-R.

2 - Antigène érythrocytaire "Duffy" et infection parasitaire : Le système de groupe sanguin "Duffy" comprend deux antigènes principaux: Fy^a et Fy^b produits par les allèles FY*A et FY*B du gène FY correspondant. Les sérums anti-Fy^a et anti-Fy^b définissent quatre phénotypes : Fy(a+b-), Fy(a-b+), Fy(a+b+) et Fy(a-b-). Le gène FY est localisé sur le chromosome 1 (lq2l-22) et code, chez l'homme, une protéine (glycoprotéine D ou GPD) de 338 acides aminés (Chaudhuri et coll., 1993). La GPD ou DARC ("Duffy Antigen Receptor for Chemokines") est homologue aux récepteurs de l'Il-8 et lie aussi bien des alpha-chimiokines (IL-8, MGSA) que des bêta-chimiokines (MCP-1, RANTES). La GPD a été identifiée comme le récepteur cellulaire permettant l'infection par les protozoaires Plasmodium vivax et P. knowlesi, un parasite simien apparenté (Horuk et coll., 1993). Le phénotype érythrocytaire Fy(a-b-) entraîne une résistance à l'infection par ces deux parasites. Il a été démontré que l'allèle FY*A correspond à la protéine sauvage (Chaudhuri et coll., 1993), alors que l'allèle FY*B résulte de la mutation Gly44-Asp. Une substitution nucléotidique ponctuelle en position -46 (T46-C) par rapport à FATG, peut rendre compte de la perte d'expression de l'allèle FY*A ou FY*13 chez les sujets Duffy négatifs (Tournamille et coll., 1995). (OMIM: *110700).

3 - Récepteurs des chimiokines et infection par le virus VIH : Les protéines gpl20 de surface et gp4l transmembranaire du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) dérivent d'un précurseur commun, la protéine gpl60, et forment un complexe oligomérique à la surface de l'enveloppe virale. La sous-unité gp 120 comporte une région se liant à la molécule humaine CD4, le premier récepteur cellulaire du VIH-1 identifié. La sous-unité gp4l contient un peptide fusogénique amino-terminal, essentiel dans la fusion de l'enveloppe avec la membrane des cellules CD4+. La liaison gp 120-CD4 entraîne un changement de conformation de certaines régions de la gp, 120 (notamment la boucle nommée V3) qui précède la fusion membranaire. Il est rapidement apparu que la molécule CD4 seule était insuffisante à la fusion, et qu'un cofacteur membranaire était nécessaire à l'infection virale (pour revue : Wilkinson, 1996). Ce n'est que récemment que plusieurs équipes ont rapporté le clonage de tels cofacteurs :

Le premier co-récepteur du VIH- 1 identifié est un RCPG, nommé "fusine" (OMIM: *182203) (Feng et coll., 1996). Ce récepteur, homologue au récepteur de l'EL8 avait déjà été cloné par d'autres équipes et était orphelin. Ce récepteur a été identifié comme le récepteur CXC-R4 des alpha-chimiokines (Premack et Schall, 1996). Il est aussi connu sous le nom de LESTR, pour "Leukocyte-derived Seven Transmembrane domain Receptor" (Loetcher et coll., 1994). Chez la souris, le récepteur CXC-R4 existe sous deux formes qui diffèrent par l'insertion de deux acides aminés dans la région aminoterminale (Heesen et coll., 1997).

L'observation d'une activité anti-virale de la part de plusieurs bêta-chimiokines (Cocchi et coll., 1995) a conduit à l'identification d'un autre co-récepteur du VIH-1, le récepteur CCR5 (OMIM: *601373) des bêta -chimiokines (Alkhatib et coll., 1996 ; Deng et coll., 1996 ; Dragic et coll., 1996). Les récepteurs CCR2B (OMIM: *601267) et CCR3 (OMIM: *601268) sont également capables de jouer le rôle de co-récepteur pour le VIH- 1 (Doranz et coll., 1996 ; Choe et coll., 1996). À la lumière de ces résultats, le mécanisme de la fusion entre le virus VIH-1 et la cellule hôte peut être mieux compris (Figure 4). Ainsi, le changement de conformation de la gp120, après la liaison de la molécule CD4, permet de démasquer la boucle V3 qui est alors susceptible d'interagir avec le co-récepteur. Cette interaction permet à la protéine gp4l d'induire la fusion membranaire et donc l'infection de la cellule hôte.

Une mutation inactivante du récepteur CCR5 (D32-CCR5) a été identifiée chez des individus séronégatifs, pourtant exposés de façon répétée au virus VIH-1 (Liu et coll., 1996 ; Samson et coll., 1996). La mutation D32 consiste en la délétion de 32 nucléotides au niveau de la région codant la seconde boucle extracellulaire du CCR5, qui entraîne un décalage de la phase de lecture. La protéine tronquée résultante (215 aa) n'est plus fonctionnelle. Toutefois, il a été rapporté le cas d'un individu homozygote pour l'allèle D32-CCR5, qui a développé une infection par le VIH-1 (Biti et coll., 1997). Cette observation indique que le co-récepteur CCR5 peut vraisemblablement être remplaçé par un autre récepteur de chimiokines (CCR2B, CCR3) dans la phase précoce de contraction de l'infection. Très récemment, le récepteur US28 du cytomégalovirus humain (HCMV) a été identifié comme un cofacteur potentiel de l'infection par le VIH-1, suggérant pour le HCMV un rôle de "complice" dans l'infection par le VIH- 1 et sa propagation dans l'organisme (Pleskoff et coll., 1997).