11 - Les récepteurs des Herpesvirus :

La famille des Herpesviridae est divisée en trois sous-familles (a, b et g-Herpesvirinae) selon des caractéristiques biologiques, le tropisme cellulaire, l'organisation génomique ainsi que les homologies de séquence (Tableau).


111 - Le Cytomégalovirus humain et la protéine US28, un récepteur de chimiokines de type b : Le Cytomégalovirus infectant l'homme (HCMV) est un b-Herpesvirus dont le génome de 229 kb est constitué d'ADN double brin et contient environ 200 gènes. L'infection virale est souvent asymptomatique, mais peut parfois être à l'origine de sévères affections congénitales et néonatales, ainsi que chez les sujets immunodéprimés. Trois gènes de la souche HCMV AD 169 (nommés UL33, US27 et US28) codent des protéines de 390, 362 et 323 acides aminés, respectivement, et dont la séquence peut être alignée avec les RCPGs apparentés à la rhodopsine (Chee et coll., 1990). La description de ces trois séquences virales est la première observation de l'existence de gènes viraux apparentés à ceux des RCPGs de mammifères. Ces gènes sont transcrits lors de la phase tardive d'infection par le HCMV. La séquence US28 présente environ 30 % d'homologie avec les récepteurs des a et b-chimiokines. Lorsque la protéine correspondante est exprimée par des cellules érythroleucémiques humaines en culture (lignée K562), elle s'avère capable de lier uniquement des chimiokines de type b (MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, RANTES). De plus, ce récepteur est fonctionnel puisque la liaison de b-chimiokines entraîne la mobilisation des réserves intracellulaires de Ca⁺⁺, vraisemblablement par l'intermédiaire de l'activation d'une phospholipase C (Gao et Murphy, 1994). La spécificité de la liaison de ces chimiokines par le produit de US28 correspond à celle du récepteur CCRI des b-chimiokines. La liaison de ligands spécifiques pour les protéines UL33 et US27 n'a pas été décrite. Un quatrième gène (nommé UL78) homologue aux RCPGs, a été identifié par le séquençage systématique du génome de HCMV AD 169.

Le génome du CMV murin (MCMV) possède deux séquences (nommée M33 et M78) apparentées aux RCPGs (Rawlinson et coll., 1996). M33 et M78 sont équivalentes aux séquences UL33 et UL78 du HCMV, respectivement. La protéine M33 du MCMV est indispensable à l'infection virale au niveau des glandes salivaires de la souris (Davis-Poynter et coll., 1997). Cette étude représente la première mise en évidence de la fonction précise d'un récepteur viral, in vivo. Une séquence équivalente à M33 (et UL33) est retrouvée chez les Herpesvirus 6 et 7 humains (séquence nommée U12 dans les deux cas). Les Herpesvirus 6 et 7 humains comportent aussi la séquence U5 1, homologue de la séquence UL78 du HCMV (Gompels et coll., 1995).


112 - L'Herpesvirus saimirii et la protéine ECRF3, un récepteur de chimiokines de type a : Le second exemple étudié de récepteur viral est apporté par l'Herpesvirus saimiri (HVS). Ce dernier infecte spécifiquement les primates et est un g-Herpesvirus proche du virus d'Epstein-Barr (EBV). Chez l'hôte naturel, le singe-écureuil ou "squirrel monkey" (Saimiri sciureus), le HVS n'est pas pathogène. En revanche, il peut entraîner des lymphomes et des leucémies mortelles chez d'autres singes du Nouveau Monde. Le génome du HVS comporte une séquence (nommée ECRF3) homologue à 30 % avec le récepteur de l'IL-8 de sous-type B (IL8-RB ou CXC-R2), un récepteur d'a-chimiokines. La protéine correspondante est capable de lier certaines (a-chimiokines (IL-8, GROa et NAP-2) avec la même spécificité que le récepteur IL8-RB, et la liaison du ligand entraîne la mobilisation du calcium intracellulaire (Ahuja et Murphy, 1993).


113 - L'Herpesvirus 8 humain et la protéine 74, un récepteur présentant une activité constitutive : Un autre virus humain, l'Herpesvirus 8 (HHV8) présente plusieurs phases de lecture homologues aux RCPGs. C'est un g-Herpesvirus proche du virus d'Epstein-Barr et qui est retrouvé associé aux lésions du sarcome de Kaposi (Chang et coll., 1994). C'est pourquoi il est encore appelé "Kaposi's Sarcoma associated Herpes Virus" (KSHV). Le sarcome de Kaposi est caractérisé par la prolifération de cellules fusiformes, prolifération qui entraîne des lésions cutanées et viscérales (Lebbé, 1996). L'organisation du génome viral a été établie (Russo et coll., 1996). Deux séquences virales (K4 et K6) sont apparentées aux a-chimiokines (Moore et coll., 1996). Un gène viral (nommé 74) présente une homologie avec les récepteurs des a-chimiokines (Moore et coll., 1996). En effet, cette séquence 74 est proche de celle du récepteur IL8-RB (CXC-R2) et la protéine correspondante est effectivement capable de lier des chimiokines de type a, mais aussi de type b. De manière intéressante, le récepteur correspondant à la phase 74 présente une activité constitutive. En effet, ce récepteur exprimé dans les cellules COS-1 active la voie de la phospholipase C, en l'absence de toute application de ligand (Arvanitakis et coll., 1997). Cette activité constitutive n'est affectée en aucune manière par l'application des chimiokines que le récepteur est capable de lier. De plus, l'expression de ce récepteur dans la lignée cellulaire NRK-49F (Normal Rat Kidney Fibroblast) stimule efficacement la prolifération cellulaire, ce qui permet de penser que ce récepteur constitue un nouvel oncogène viral qui pourrait expliquer en partie le rôle du KSHV dans la pathogenèse du sarcome de Kaposi (Arvanitakis et coll., 1997).

Un gène équivalent à la séquence 74 du KSHV (nommée également 74) est retrouvée dans le génome de l'Herpesvirus 2 du cheval, ou EHV2 (Telford et coll., 1995). Le EHV2 comporte aussi une séquence (nommée El) apparentée, elle, au récepteur CCR3 des b-chimiokines que l'on retrouve chez les mammifères (pour revue: Murphy, 1997). Une troisième phase ouverte (nommée E6) présente une faible homologie avec les gènes des RCPGs (Telford et coll., 1995).


114 - Le cas du virus d'Epstein-Barr (EBV) : Cet Herpesvirus, encore appelé Herpesvirus 4 humain (HHV4), est impliqué dans le développement chez l'homme d'affections cancéreuses telles le lymphome de Burkitt et le carcinome du nasopharynx. Toutefois, le génome de ce virus ne contient pas de gène apparenté à ceux des RCPGs. Néanmoins, l'infection virale entraîne l'expression spécifique des RCPGs orphelins BLRI et BLR2 (Burkitt's Lymphoma Receptor), qui sont apparentés aux récepteurs des chimiokines. La protéine virale EBNA2 (Epstein-Barr nuclear antigen 2) semble responsable de l'expression de BLR2, suite à l'infection par EBV (Burgstahler et coll., 1995). Ainsi, il semble que FEBV interagisse avec un système de signalisation utilisant des RCPGs voisins des récepteurs de chimiokines, sans que le génome viral ne code pour de tels récepteurs. Il est intéressant de noter que le phénomène d'induction de l'expression de certains récepteurs peut être observé dans plusieurs autres situations physiologiques, ou relevant de la pathologie (pour revue : Donaldson et coll., 1997).