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Distribution subcellulaire des récepteurs du glutamate de type kaïnate

Auteur : Dr. Frédéric JASKOLSKI
Adresse actuelle : MRC Centre for Synaptic Plasticity - Department of Anatomy - University of Bristol - UK.


Introduction

I - La synapse :


1 - Généralités

2 - Les synapses électriques et chimiques

3 - La synapse glutamatergique :
Le glutamate est un acide aminé. Il entre dans la composition des protéines, il est aussi un intermédiaire métabolique de la synthèse de glutamine et de GABA, c'est un métabolite énergétique et un donneur de groupement amine (Kelly and Stanley, 2001). Curtis et al publient en 1959 dans la revue Nature que le glutamate a un effet excitateur et dépolarisant sur les neurones (Curtis et al., 1959). Le rôle du glutamate dans le système nerveux central sera d'abord sujet à controverse avant qu'il ne soit définitivement considéré comme le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central des vertébrés (Watkins, 2000).

3a - Morphologie :
Une grande partie des synapses glutamatergiques du CNS des vertébrés se forment sur des excroissances du compartiment dendritique, de taille et de forme variables, appelées épines dendritiques (Fig 2A/B). Les épines constituent des sous-domaines cellulaires assurant une compartimentalisation post-synaptique des récepteurs, des protéines qui leur sont associées (protéines d'ancrage et de signalisation), des éléments du cytosquelette et des organelles impliquées dans la transmission synaptique (Hering and Sheng, 2001; Nimchinsky et al., 2002). Selon la classification établie par Gray en 1963, les synapses glutamatergiques sont des synapses de type I qui possèdent, un bouton pré-synaptique contenant les vésicules synaptiques remplies de glutamate, une zone active de 1 à 2 mm2 et une fente synaptique de 30 nm ()(Gray, 1969). En microscopie électronique, une zone dense aux électrons apparaît plus épaisse en post-synapse. Cette zone dense est appelée densité post-synaptique (PSD)(Fig 2A/B), elle est constituée par un enrichissement protéique sous la membrane post-synaptique.

3b - Plasticité synaptique :
La transmission synaptique n'est pas un phénomène linéaire, la réponse de l'élément post-synaptique à l'excitation de la terminaison pré-synaptique est variable. Il existe des processus adaptatifs qui permettent l'intégration du signal à l'échelle synaptique. L'ensemble de ces modifications constitue la plasticité, c'est à dire la capacité d'une synapse à adapter son activité en fonction des stimulations qu'elle reçoit et de l'environnement synaptique. La plasticité de la synapse glutamatergique peut être caractérisée selon deux principaux critères, la direction des modulations, potentialisation ou dépression, sa durabilité, court terme ou long terme (Kandel et al., 2000). La plasticité synaptique repose sur un large répertoire de modifications moléculaires conduisant toutes à une modification de la réponse synaptique. Ces modifications peuvent intervenir au niveau de la terminaison pré-synaptique et ainsi modifier la probabilité de libération du neurotransmetteur (NT), la quantité de NT libéré ou encore la demi-vie du NT dans la fente synaptique (Fig 3a-h)(Liu, 2003). Au niveau post-synaptique, les récepteurs des neurotransmetteurs sont la principale cible des modifications plastiques, leur nombre, leur couplage ou encore leur propriétés biophysiques déterminent l'efficacité de la transmission synaptique (Fig 3i-n)(McGee and Bredt, 2003). De plus, la diffusion des récepteurs au neurotransmetteur dans la membrane post-synaptique est un élément important qui pourrait conditionner l'efficacité de la transmission synaptique (Choquet and Triller, 2003). Il faut ajouter à l'ensemble de ces mécanismes que le nombre de synapses actives est aussi un facteur déterminant dans la plasticité synaptique à l'échelle du neurone (Harris, 1999).

3c - Organisation moléculaire de la PSD :
L'élément post-synaptique de la synapse glutamatergique se caractérise par une région dense aux électrons, la densité post synaptique (PSD). Ce sous-domaine correspond à la concentration de protéines d'échafaudages (interagissant avec les récepteurs), de molécules du cytosquelette (actine) et d'intermédiaires métaboliques des voies de transduction (Fig 4). Les récepteurs du glutamate qui se trouvent dans la membrane post-synaptique, de multiples interactions protéiques peuvent réunir plusieurs partenaires formant ainsi des complexes. Ces complexes permettent le couplage métabolique et l'ancrage des récepteurs dans la membrane plasmique. Le complexe entre les récepteurs de type AMPA et les protéines PICK1 (protéine qui interagit avec la protéine kinase C) permet selon Xia et coll., l'ancrage des récepteurs dans la membrane post-synaptique (Fig 4)(Xia et al., 1999). Le couplage des récepteurs de type AMPA à la protéine GRASP-1 (protéine associée à GRIP) ou le couplage des récepteurs de type NMDA à synGAP (protéine synaptique activatrice des Ras-GTPase), permet la formation de complexes liant les récepteurs du glutamate aux voies métaboliques dépendantes des petites protéines G de la famille Ras (Fig 4)(Kim et al., 1998; Ye et al., 2000). Enfin, l'organisation moléculaire de la synapse repose aussi sur des protéines de jonction qui permettent de maintenir le lien physique entre les éléments pré et post-synaptiques (Shen, 2004). La synapse glutamatergique est donc une structure macromoléculaire dont le fonctionnement repose sur l'agencement et l'organisation de multiples partenaires protéiques (Scannevin and Huganir, 2000). Les multiples interactions entre récepteurs et protéines associées sont autant de cibles possibles pour la régulation de la réponse synaptique.


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