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Distribution subcellulaire des récepteurs du glutamate de type kaïnate

Auteur : Dr. Frédéric JASKOLSKI
Adresse actuelle : MRC Centre for Synaptic Plasticity - Department of Anatomy - University of Bristol - UK.


Discussion :

I - Mécanismes de l'adressage membranaire des récepteurs kaïnate :

1 - Déterminants moléculaires :

L'adressage membranaire des récepteurs du glutamate de type kaïnate dépend de la composition des récepteurs en sous-unités et de l'épissage alternatif de ces sous-unités. Les exons codant pour les différents variants d'épissage C-terminaux des sous-unités des récepteurs kaïnate constituent les déterminants moléculaires du trafic différentiel des récepteurs kaïnate à travers la voie de biosynthèse protéique. L'analyse des séquences génomiques et le clonage à partir des banques ARNm ont permis de décrire les variants d'épissage des sous-unités GluR5, GluR6 et GluR7 (Barbon and Barlati, 2000; Barbon et al., 2001). Au cours de la biosynthèse protéique, la première étape intervenant dans la régulation de l'adressage membranaire des récepteurs kaïnate est l'épissage alternatif. Les mécanismes de cet épissage ne sont pas connus, mais ils pourraient constituer un premier degré de régulation de la distribution subcellulaire des récepteurs kaïnate. Un tel mécanisme de régulation a récemment été décrit pour les récepteurs NMDA (Mu et al., 2003).

L'analyse comparée des déterminants moléculaires de l'adressage membranaire des sous-unités GluR5b, GluR5c, GluR6a, GluR7a, GluR7b et KA2 indique que l'agencement des acides aminés basiques dans le domaine cytosolique de ces protéines constitue une signalétique d'export ou de rétention dans le réticulum endoplasmique. Ces résultats concordent avec les travaux de Zerangue et al qui ont réalisé une analyse combinatoire des motifs de rétention composés d'acides aminés basiques. Cette analyse révèle une signalétique complexe qui repose non seulement sur les acides aminés basiques mais aussi sur les acides aminés adjacents (Zerangue et al., 2001). Pour une même racine de type " RXR ", " XKTN " ou " KKXX ", la nature des acides aminés X et flanquant le motif déterminent aussi l'effet de rétention ou d'export. De plus, l'efficacité de ces motifs dépend de leur position dans le domaine cytosolique des protéines, les motifs de type " RXR " sont plus efficaces dans le moitié distale C-terminale, alors que les motifs de type " KKXX " doivent-être C-terminaux mais proches de la bicouche lipidique (partie proximale)(Shikano and Li, 2003).

Pour les sous-unités GluR5c et KA2, le motif de type " RXR " conditionne une rétention stricte dans le réticulum endoplasmique ; pour la sous-unité GluR7b, ce motif intervient principalement dans l'hétéromérisation. Il est possible que cette différence soit due aux acides aminés flanquant les motifs " RXR " de ces sous-unités. La dualité fonctionnelle des motifs de type " RXR " a été décrite pour les sous-unités Kir 6.2 des canaux potassiques, dans ce cas le motif de type " RXR " permet la rétention dans le réticulum endoplasmique mais aussi l'hétéromérisation car il constitue un site de liaison avec les protéines 14.3.3 et 14.3.3 (Yuan et al., 2003).

L'adressage membranaire des récepteurs kaïnate contenant les sous-unités GluR6a ou GluR7a dépend d'un motif composé d'une cystéine et d'un groupe d'acides aminés basiques présent dans le domaine C-terminal de ces protéines. La recherche d'homologies de séquence dans les bases de données avec le motif d'export " CQRRLKHK " ne permet de retrouver que les sous-unités GluR6a et GluR7a dans divers taxons. On ne peut pourtant pas exclure que des motifs apparentés puissent constituer une signalétique ubiquitaire d'export du réticulum endoplasmique. Ainsi, l'adressage membranaire du récepteur aux chemokines CCR5 dépend d'un motif composé d'une cystéine et d'acides aminés basiques (Venkatesan et al., 2001). Pour ce récepteur, la cystéine doit recevoir un groupe palmitoyl pour que l'adressage membranaire soit effectif. Des expériences préliminaires indiquent que la palmytoylation n'est pas essentielle pour l'expression de la sous-unité GluR6a dans la membrane plasmique (Yan et al., 2004). Pourtant la substitution de cette cystéine en alanine diminue l'expression de la sous-unité GluR6a à la surface des cellules. La comparaison des domaines C-terminaux des variants d'épissage des récepteurs kaïnate permet d'observer que les sous-unités GluR5b et GluR5c portent une séquence 871NQKKLKKK878 (P22756-2) qui ressemble au motif d'export " CQRRLKHK ". Il est possible que cette séquence soit impliquée dans l'adressage membranaire des récepteurs homomériques composés de la sous-unité GluR5b. De plus, il serait intéressant de tester si la substitution de l'asparagine 871 par une cystéine augmente la fraction de récepteurs adressés vers la membrane plasmique.

Les sous-unités GluR6a et GluR7a facilitent l'adressage membranaire de récepteurs quand elles sont assemblées avec des sous-unités retenues dans le réticulum endoplasmique sous forme d'homomères. Cet effet est plus important pour les homomultimères (GluR6a/GluR6b, GluR7a/GluR7b) que pour les hétéromultimères (GluR6a/GluR7b, GluR7a/GluR6b). L'assemblage des récepteurs kaïnate dépend d'interactions entre les sous-unités au niveau des domaines N-terminaux et C-terminaux (Ayalon and Stern-Bach, 2001). Les acides aminés qui se trouvent à l'interface des sous-unités dans leurs domaines N-terminaux pourraient permettre un dimérisation préférentielle en homodimères. La tétramérisation dépend des domaines C-terminaux et donc des variants d'épissage. Ainsi, les acides aminés impliqués dans la formation des récepteurs sont aussi des déterminants moléculaires de l'adressage membranaire.


La régulation de l'adressage protéique dans les compartiments de biosynthèse a pour corrélat l'existence de protéines qui reconnaissent les déterminants moléculaires et assurent la compartimentalisation et le trafic des protéines. Pour les récepteurs kaïnate cela suggère qu'il existe des protéines qui interagissent avec les motifs de rétention et d'export porté par les variants d'épissage des sous-unités GluR5, GluR6 et GluR7. L'étude des partenaires protéiques des récepteurs kaïnate est un axe de recherche du laboratoire de " Physiologie cellulaire de la synapse ". Des travaux récents du laboratoire indiquent que les récepteurs du glutamate kaïnate composés au moins de la sous-unité GluR6a interagissent avec la protéine 14.3.3 . Les protéines 14.3.3 et 14.3.3 interagissent avec les domaines de type " RXR " des sous-unités Kir 6.2 des canaux potassiques et interviennent dans l'assemblage et le trafic vers la membrane plasmique de ces canaux (Yuan et al., 2003). Il serait intéressant d'explorer l'hypothèse d'un rôle de la protéine 14.3.3 dans l'adressage membranaire des récepteurs kaïnate. Aucune protéine impliquée dans la sortie du réticulum endoplasmique n'a été identifiée comme partenaire des sous-unités GluR6a et GluR7a des récepteurs kaïnate.

L'adressage membranaire de la sous-unité NR1 des récepteurs de type NMDA et de la sous-unité GluR2 des récepteurs de type AMPA dépend des interactions de ces sous-unités avec des protéines à domaine PDZ (Standley et al., 2000; Stricker and Huganir, 2003). La délétion des motifs de liaison aux protéines à domaine PDZ des sous-unités GluR5b et GluR6a ne modifie pas le trafic de ces sous-unités dans la voie de biosynthèse (Ren et al., 2003b). Cependant, si la liaison entre GluR5b et la protéine GRIP est perturbée, EPSC kaïnate enregistrés dans les cellules CA3 de l'hippocampe diminuent (Hirbec et al., 2003). La phosphorylation des sérines 885 et 879 (fig 13) par la protéine kinase C permettrait l'insertion des récepteurs kaïnate dans la membrane post-synaptique et la liaison avec la protéine GRIP ancrerait les récepteurs dans cette membrane. L'ensemble de ces données suggère que les protéines à domaine PDZ interviennent dans les phases synaptiques de l'adressage membranaire des récepteurs kaïnate, mais pas dans la sortie du RE vers la membrane plasmique.


3 - Modèles de trafic :
L'étude du trafic membranaire des récepteurs du glutamate kaïnate permet de décrire trois phénomènes : 1) La rétention stricte dans le réticulum endoplasmique, cas des sous-unités GluR5c et KA2. 2) La rétention permissive, les sous-unités GluR5a, GluR5b, GluR6b et GluR7b sont faiblement adressées vers la membrane plasmique. 3) L'export vers la membrane plasmique, c'est le cas des sous-unités GluR6a et GluR7a. Ces résultats permettent de postuler que le trafic dans la voie de biosynthèse vers la membrane plasmique se fait de manière constitutive et qu'il existe des systèmes facilitateurs ou inhibiteurs qui régulent le flux de protéines vers la membrane plasmique. Il existe des nanomoteurs moléculaires qui facilitent le transport de protéines et d'organelles dans les neurites (Setou et al., 2004). Ces complexes ont été décrit pour les récepteurs de type NMDA et AMPA où une sous-unité de chaque type de récepteur interagit via un adaptateur avec une kinésine (NR2B/KIF17 et GluR2/KIF5)(Setou et al., 2000; Setou et al., 2002). A ce jour, il n'a pas été décrit d'interaction entre les vésicules du trafic des récepteurs kaïnate et des moteurs moléculaires.
La rétention dans le RE par un motif de type " RXR " est un phénomène observable pour des récepteurs canaux, des récepteurs métabotropiques et des canaux ioniques. Ce caractère ubiquitaire permet de supposer qu'il existe un mécanisme générique qui assure la rétention dans le réticulum endoplasmique de protéines portant des motifs de type " RXR ". Qu'il s'agisse de faciliter ou d'inhiber la sortie du réticulum endoplasmique, l'hypothèse de mécanismes communs à plusieurs familles de protéines est une piste intéressante qui constituerait une solution logique.

II - Trafic axonal, dendritique et synaptique :

1 - Résultats :

Les récepteurs du glutamate de type kaïnate jouent une grande variété de rôle dans la régulation de l'activité des réseaux neuronaux. Cette diversité fonctionnelle est corrélée avec une distribution des récepteurs kaïnate dans les différents sous-domaines cellulaires que sont l'axone, la terminaison pré-synaptique, les dendrites, la densité post-synaptique. Une des hypothèses formulées au début de ce travail de thèse était que l'adressage polarisé des récepteurs de type kainate dépend de l'épissage alternatif des sous-unités qui les composent. Dans les neurones d'hippocampe de souris en culture, tous les variants d'épissage des sous-unités GluR5, GluR6 et GluR7 sont détectables dans les axones et les dendrites. Dans le compartiment post-synaptique, aucune de ces isoformes ne colocalise avec le transporteur vésiculaire du glutamate VGluT1 (marqueur des synapses glutamatergiques). Au niveau pré-synaptique, les variants d'épissage de la sous-unité GluR7 sont détectés dans les terminaisons positives pour le marqueur VGluT1. Il semble que cette sous-unité soit adressée dans les terminaisons glutamatergique indépendamment de son épissage alternatif. Ce travail de thèse n'a pas permis de d'élucider la question des déterminants moléculaires de l'adressage polarisé et synaptique des récepteurs kaïnate. Il est probable que le modèle de neurone d'hippocampe en culture ne permette la discrimination de récepteurs adressés spécifiquement dans les compartiments fonctionnels du neurone.

2 - Hypothèses :
Dans ce travail, la contribution des sous-unités KA1 et KA2 au trafic polarisé et synaptique des récepteurs kaïnate n'a pas été explorée. Le sous unité KA1 des récepteurs kaïnate est exprimée par les cellules granulaires du gyrus dentatus et les cellules pyramidale de CA3, dans ces deux populations de cellules il existe des récepteurs kaïnate pré-synaptiques. Il est probable que la sous-unité KA1 porte un motif qui favorise l'adressage axonal des récepteurs kaïnate dans les neurones qui expriment cette sous-unité. Aux synapses entre les fibres moussues et les cellules pyramidales de CA3, les récepteurs kaïnate pré et post-synaptique sont composé aux moins de la sous-unité KA2 (Contractor et al., 2003). Il est donc possible que la sous-unité KA2 ne porte pas de déterminants moléculaires pour l'adressage polarisé des récepteurs kaïnate.

Les variants d'épissage de la sous-unité GluR7 sont tous deux détectés sur les terminaisons glutamatergiques des neurones d'hippocampe en culture. De plus, chez les souris déficientes pour la sous-unité GluR7, il y a une diminution de la facilitation en fréquence aux synapses entre les fibres moussues et les cellules pyramidales de CA3 (fig 18). Au laboratoire, de récents travaux indiquent que la sous-unité GluR7 ne compose pas les récepteurs post-synaptiques à ces synapses. Il est possible que la sous-unité GluR7 permette un adressage pré-synaptique des récepteurs kaïnate qu'elle compose indépendamment de son épissage alternatif.
La palmitoylation est une modification post-traductionnelle qui est impliquée dans l'adressage polarisé des protéines PSD-95, GAP-43 et paralemine (El-Husseini et al., 2001). Pour ces protéines, les acides aminés proches de la cystéine qui reçoit le groupe palmitoyl déterminent l'adressage axonal ou dendritique. Les acides aminés basiques autour de la cystéine palmitoylée de GAP-43 et de la paralemine facilite l'adressage axonal de ces protéines. Le motif d'export du réticulum endoplasmique décrit pour GluR6a et GluR7a est composé d'une cystéine et d'acides aminés basiques. De plus la cystéine 871 (fig 13) de la sous-unité GluR6a reçoit un groupe palmitoyl (Pickering et al., 1995). Ces données permettent d'émettre l'hypothèse que les motifs " CQRRLKHK " des sous-unités GluR6a et GluR7a puissent aussi être les déterminants moléculaires de l'adressage axonal de ces protéines. Si cette hypothèse est vrai, les sous-unités GluR6a et GluR7a mutées pour les acides aminés basiques (GluR6a-4A et GluR7a-4A) devraient être moins détectée dans les axones que les sous-unités GluR6a et GluR7a non mutées. Une étude quantitative de la distribution axonale et dendritique des sous-unités GluR6a, GluR7a, GluR6a-4A et GluR7a-4A devrait permettre de tester cette hypothèse.
Enfin, il est possible que l'adressage polarisé et synaptique des récepteurs kaïnate dépendent de facteurs multiples comme une combinaison de sous-unités ou la formation d'un complexe entre le récepteur et une protéine associée.

3 - Problèmes méthodologiques :
Pour étudier la distribution subcellulaire des récepteurs du glutamate de type kaïnate, le modèle choisi dans cette thèse est la culture de neurones dissociés d'hippocampe de souris néo-natales. Les neurones d'hippocampe en culture expriment les sous-unités GluR5, GluR6 et KA2 des récepteurs kaïnate (Ruano et al., 1995; Janssens and Lesage, 2001). Cependant, aucune étude n'indique une contribution des récepteurs kaïnate aux EPSCs enregistré dans les neurones d'hippocampe en culture, suggérant que les récepteurs kaïnate ne sont pas préférentiellement localisés dans la densité post-synaptique des neurones en culture. Cette observation est compatible avec les résultats obtenus par le double marquage des sous-unités GluR5, GluR6 et GluR7 et du marqueur synaptique (VGluT1). Il semble donc que les neurones d'hippocampe en culture ne constituent pas le meilleur modèle pour l'étude de l'adressage polarisé et synaptique des récepteurs kaïnate. Une alternative envisageable à l'utilisation de cultures de neurones d'hippocampe en culture est la culture organotypique de tranche d'hippocampe. Ce modèle permet de conserver la structure générale du tissu ainsi que les différentes connexions synaptiques avec leur spécificité moléculaire. L'utilisation d'un tel modèle permettrait notamment d'étudier les déterminants moléculaires de la distribution sélective des récepteurs kaïnate dans la partie proximale de la dendrite des cellules pyramidales de CA3.

4 - Les synapses fibres moussues-CA3, un modèle adapté :
Aux synapses entre les fibres moussues et les cellules pyramidales de CA3 les récepteurs kaïnate sont à la fois médiateurs post-synaptiques de la réponse synaptique et autorécepteurs pré-synaptiques. Dans cette synapse, l'analyse des souris mutantes à permis de proposer que les récepteurs kaïnate sont au moins composés des sous-unité GluR6 et KA2 (fig 19)(Mulle et al., 1998; Contractor et al., 2003). Cependant, la composition exacte en sous-unité des récepteurs kaïnate pré-synaptique reste à définir. Des données de pharmacologie indiquent que la sous-unité GluR5 pourrait composer les récepteurs pré-synaptiques (Lauri et al., 2001) mais les cellules granulaires du gyrus dentatus (GD) n'expriment pas l'ARNm de cette sous-unité. En revanche, les cellules granulaires du GD expriment l'ARNm de la sous-unité GluR7. Des expériences réalisées au laboratoire permettent de penser que la sous-unité GluR7 participe à la formation des récepteurs kaïnate pré-synaptiques (fig 18).
Malgré ces données, les mécanismes de l'adressage différentiel des récepteurs kaïnate aux synapses entre les fibres moussues et les cellules pyramidales de CA3 restent à déterminer. La culture organotypique de tranche d'hippocampe est une alternative qui permettrait de répondre à cette question. Dans ce modèle, l'organisation tissulaire et les connections synaptiques sont conservées. Ce modèle permettra de d'étudier les mécanismes qui restreignent les récepteurs kaïnate dans le segment proximal de la dendrite des cellules pyramidales de CA3. Enfin, l'expression de sous-unités recombinantes étiquetés dans chaque populations de la formation hippocampique, par infection virale par exemple, permettra d'étudier l'adressage polarisé et synaptique des récepteurs kaïnate dans des population cellulaires idnetifiées.

III - Postulats et paradigme :

Le cadre général dans lequel ce travail de thèse a été réalisé repose sur le postulat d'un trafic de protéines dans les compartiments de biosynthèse vers un ou plusieurs compartiment fonctionnels cibles. Ce chapitre aborde les limites de ce paradigme expérimental.

1 - Sémantique moléculaire :
L'étude des déterminants moléculaires du trafic cellulaire des récepteurs aux neurotransmetteurs repose sur le postulat qu'il existe un système de signalétique cellulaire qui permet un adressage sélectif des protéines vers des compartiments cibles. Pour les récepteurs kaïnate le trafic différentiel des sous-unités dans les compartiments de biosynthèse dépend de motifs composés d'acides aminés basiques (" RXR ", " CQRRLKHK "). Le caractère ubiquitaire des motifs de type " RXR " étaye le postulat d'une sémantique moléculaire partagée par diverses familles de protéines. Cependant, les exemples de déterminants moléculaires partagés par différentes familles de protéines sont peu nombreux.
La principale méthode pour étudier les déterminants moléculaires du trafic des protéines dans la voie de biosynthèse est la mutagenèse dirigée, en effet, la substitution d'un ou plusieurs acides aminés critiques doit perturber la fonctionnalité d'un motif. La principale limite de cette approche dans l'étude du trafic dans le réticulum endoplasmique est l'interprétation du résultat. La mutation d'un acide aminé impliqué dans le repliement de la protéine peut conduire à la fausse interprétation d'une rétention dans le réticulum endoplasmique, celle-ci étant due à un mauvais repliement. Les expériences conduites en collaboration avec Christian Rosenmund nous permettent de dire que la délétion du motif d'export de la sous-unité GluR6a n'affecte pas la fonctionnalité des récepteurs qu'elle compose. Pour les récepteurs de type , la mutation ho-4j, qui correspond à une délétion d'une partie du domaine N-terminal, génère une protéine mal repliée qui entraîne les autres sous-unités de l'hétéromère vers les voies de dégradation après une accumulation dans le réticulum endoplasmique (Matsuda and Yuzaki, 2002).

2 - Définir un compartiment sub-cellulaire :
L'étude de la distribution subcellulaire des récepteurs kaïnate requiert de différentier chaque compartiment sub-cellulaire. Il existe quatre critères permettant de définir un compartiment sub-cellulaire, son ultra-structure, sa fonction, sa dynamique et des marqueurs spécifiques. Ainsi, le réticulum endoplasmique est : 1) Un réseau de membranes. 2) Un réservoir calcique et une organelle de biosynthèse. 3) Une organelle qui migre le long des microtubules. 4) Un compartiment positif pour la calréticuline.

Pour savoir si une protéine est retenue dans le RE, il est possible d'effectuer un test de déglycosilation par l'endoglycosidase H. En effet, la maturation des sucres portés par les protéines intervient dans le RE et s'achève dans l'appareil de Gogli. La dernière étape de maturation des sucres est réalisée par la manosidase II, cette activité enzymatique rend les glycoprotéines résistantes à la digestion par l'endoglycosidase H. Ainsi, la résistance à cette enzyme est un moyen de savoir si une protéine à atteint l'appareil de Golgi. Cet exemple montre comment tester le trafic dans la voie de biosynthèse en se référant à la fonction des compartiments réticulaires et Golgiens. Pour tester la même hypothèse (rétention d'une protéine dans le RE), il est possible d'utiliser des marqueurs de chaque compartiment et de réaliser des doubles marquages en immunocytochimie. Dans ce cas, le compartiment est défini par le marqueur.

Le double marquage en immunocytochimie est une stratégie très largement utilisée dans le domaine des sciences de la vie qui repose principalement sur la lecture qualitative du chevauchement des deux marquages. Il a récemment été décrit une méthode permettant de quantifier la colocalisation de deux marquages (Li et al., 2004). Cette approche quantitative n'apporte aucune information spatiale, c'est à dire le zones où les marquages sont colocalisés ou non. Au cours de ma thèse, j'ai mis au point un outil adapté pour quantifier la colocalisation tout en préservant l'information spatiale. Cette nouvelle méthode a permis de quantifier la colocalisation des sous-unités GluR7a et GluR7b avec la calreticuline, une protéine chaperonne résidente du réticulum endoplasmique. Nous avons ainsi identifié des compartiments marqués par la calreticuline et contenant la sous-unité GluR7a dans les dendrites. Ces sous-domaines du RE pourraient-être des sites de sortie vers l'appareil de Golgi. L'existence de sites de sortie du réticulum endoplasmique dans les dendrites des neurones a récemment été confirmée (Horton and Ehlers, 2003; Aridor et al., 2004). Si cette hypothèse est vraie, il doit exister des structures cis-golgiennes dans les dendrites. Ces structures existent et reçoivent des vésicules depuis les sites de sortie du réticulum (Horton and Ehlers, 2003). Cependant, les compartiments cis-golgiens sont cantonnées aux dendrites proximales alors que les compartiments contenant GluR7a et la calreticuline se distribuent tout au long des dendrites (fig 20A). Pour rendre compatible ces observations avec le modèle admis du trafic protéique dans la voie de biosynthèse, il faut envisager un modèle où il existe un trafic bidirectionnel sur de longues distances entre le réticulum endoplasmique lisse distal et les compartiments cis-golgiens (fig 20B, modèle " aller-retour "). Une alternative possible à ce modèle repose sur la possibilité d'une sortie directe du réticulum endoplasmique lisse vers la membrane plasmique ; c'est le modèle " aller-simple " (fig 20B). Pour que ce modèle de trafic linéaire soit envisageable, il faut : 1) un trafic " rétrograde " de l'appareil de Golgi vers le réticulum endoplasmique, un système qui existe et qui dépend du complexe COP I (coat protein complexe I) ; 2) un échange direct de vésicules entre le réticulum endoplasmique lisse et la membrane plasmique, ce qui n'a jamais été démontré. Pourtant, une telle alternative permettrait une régulation rapide du nombre de récepteurs présents dans la membrane plasmique.

Ces hypothèses reposent sur l'observation le marquage immunocytochimique des récepteurs et des marqueurs des différents compartiments (GM130, pour le cis-Golgi et calreticuline pour le RE). Les compartiments sont donc définis par les marqueurs. Une approche dynamique des échanges entre les différents compartiments de biosynthèse protéique permettrait d'aborder la question du trafic avec une définition dynamique de chaque compartiment.

3 - Limites du déterminisme :
L'ensemble des études réalisées dans le domaine du trafic cellulaire des protéines repose sur le principe qu'une protéine doit atteindre un compartiment cible pour y être maturée, pour remplir sa fonction ou pour y être dégradée. Ce principe déterministe ne tient pas compte du fait que tous ces événements interviennent probablement de manière concomitante et intriquée. Un modèle plus représentatif serait qu'il existe un équilibre dynamique dans lequel une protéine se trouverait à chaque instant dans tous les compartiments (maturation, cible, dégradation, recyclage) dans des proportions différentes.

Par exemple, les motifs de rétention dans le réticulum endoplasmique de type " KKXX " constituent des sites d'interaction avec le complexe protéique COPI (Zerangue et al., 2001). Le complexe protéique COPI est impliqué dans le trafic rétrograde de l'appareil de Gogli vers le réticulum endoplasmique. En fait d'une rétention dans le réticulum endoplasmique, il est possible que les protéines qui portent de tel motifs subissent un ré-adressage perpétuel vers le RE.

L'essor des techniques de vidéo-microscopie devrait permettre de tester des hypothèses qui tiennent compte de l'aspect dynamique de la distribution subcellulaire des protéines.


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