I - A - Neurotransmetteurs et neuromodulateurs :
Deux grandes familles de molécules sont responsables de la neurotransmission : les neurotransmetteurs dits "classiques" qui agissent essentiellement au niveau de structures membranaires spécialisées, les synapses ; et les peptides neuromodulateurs qui diffusent largement dans les compartiments extracellulaires.
Les neurotransmetteurs classiques ont commencé à être identifiés dès le début du siècle. Ces petites molécules, amines ou acides aminés, se retrouvent dans tout le tissu nerveux. Dans les vésicules présynaptiques, ils sont synthétisés dans le cytoplasme, stockés dans des vésicules acides et transportés jusqu'aux bourgeons terminaux grâce aux neurofibrilles. L'arrivée d'un potentiel d'action induit la libération du neurotransmetteur actif à l'extérieur de la cellule, dans la fente synaptique où il agit (Poulain, 1998). Des mécanismes spécifiques assurent ensuite son inactivation, aussi bien au niveau des neurones que de la glie (
Figure 1)
Les peptides-neuromodulateurs, identifiés plus tardivement, sont une famille en pleine expansion. Depuis la caractérisation, en 1950, de l'ocytocine et de la vasopressine, les découvertes se sont succédées : actuellement une centaine de neuropeptides sont recensés. Dans le cerveau, les neuropeptides ne sont retrouvés qu'au niveau neuronal mais leur libération est rarement synaptique : elle intervient le plus souvent "en passant", de façon diffuse ou au niveau de varicosités. Ce mode de libération, appelé "volumique" (Agnati et al., 1986; Zoli and Agnati, 1996), assure à la molécule une diffusion plus large mais un signal moins intense (
Figure 2). Il s'agit en fait d'une sécrétion de type hormonal paracrine (Calas, 1998). On comprend donc aisément que l'élucidation de leur mode d'action soit très délicat : libérés en un point donné, les neuropeptides pourront diffuser plus ou moins loin et stimuler des populations neuronales et/ou gliales diverses.
Très schématiquement, pour faciliter la compréhension du système, on pourrait dire que ces deux familles de molécules travaillent en complémentarité : les neurotransmetteurs classiques assurent une communication chimique directe de neurone à neurone, et les neuropeptides interviennent au niveau régional pour moduler ces signaux.
En fait, il est maintenant établi que dans le système nerveux central, la communi-cation volumique est aussi importante que la communication synaptique et qu'elle ne concerne pas que les neuropeptides (Agnati et al., 1991; Ridet and Privat, 2000; Zoli et al., 1999). Ce mode de transmission a été particulièrement bien mis en évidence dans les transmissions monoaminergiques (Descarries et al., 1996), cholinergiques (Descarries et al., 1997) et sérotoninergiques (Bunin and Wightman, 1999; Ridet et al., 1994). Il semble qu'en assurant une diffusion non synaptique des médiateurs, ce processus soit de première importance pour la compréhension de mécanismes aussi variés que la récupération fonctionnelle après lésion de la moelle épinière (Zoli et al., 1999), le déroulement de certaines pathologies comme la maladie de Parkinson (Garris et al., 1996) ou la pharmacocinétique des drogues psychoactives (Zoli et al., 1999).
En conclusion, le rappel qui vient d'être fait met en évidence l'extraordinaire complexité de la neurotransmission qui s'appuie sur deux systèmes complémentaires. D'une part, une transmission polarisée qui se propage le long d'un cablage très complexe, chaque neurone envoyant des connexions vers une multitude de cibles et recevant lui-même de très nombreuses afférences de neurones différents ; et d'autre part, une transmission "volumique" qui fait intervenir la localisation régionale du neurone.
La compréhension du système de transmission neuropeptidergique est encore compliquée par la diversité des mécanismes de synthèse et de catabolisme des peptides. En effet ceux-ci sont tout d'abord synthétisés à partir d'un précurseur protéique, qui peut engendrer un nombre plus ou moins important de molécules biologiquement actives. Cela se traduit par le fait que selon l'équipement enzymatique des cellules où il est exprimé, un même gène peut produire des ligands différents. La
Figure 3 montre un exemple de la complexité de ce système au travers du devenir d'un précurseur, la proopiomélanocortine (POMC) (d'après Vaudry and Jegou, 1995).
Après libération dans l'espace interstitiel interneuronal, ces peptides sont dégradés par toute une variété d'enzymes : le signal ainsi induit pourra donc s'inactiver plus ou moins vite.
