I - C - Diversité des mécanismes d'inactivation :


L'élimination des neurotransmetteurs classiques fait intervenir deux processus ; une recapture par des récepteurs spécifiques de haute affinité, et une dégradation enzymatique. Ceci se traduit par une demi-vie très brève du messager dans la fente synaptique (pour revue, Böhm et al., 1997). Un mécanisme de recapture a également été décrit pour l'anandamide (Bisogno et al., 1997; Maccarrone et al., 2000; Piomelli et al., 1999).


En revanche, les neuropeptides sont essentiellement inactivés par hydrolyse enzymatique. Les peptidases impliquées sont spécifiques, non du peptide à hydrolyser, mais du type de coupure à réaliser : une même enzyme peut donc inactiver un grand nombre de peptides. Ainsi, l'endopeptidase 24-15 hydrolyse de très nombreux peptides comme par exemple la bradykinine (Dendorfer et al., 1997), la nociceptine (Montiel et al., 1997), la somatostatine, la neurotensine (Mentlein and Dahms, 1994), la LHRH (Molineaux et al., 1988) et les enképhalines (Dendorfer et al., 1997; Greene et al., 1996; Konkoy and Davis, 1995; Mentlein and Dahms, 1994; Molineaux et al., 1988; Montiel, et al., 1997).


Les coupures primaires ne sont pas forcément inactivantes mais peuvent générer des peptides plus petits, qui auront une activité biologique différente ou plus spécialisée vis-à-vis d'un sous-type donné de récepteur. Ainsi, l'hydrolyse de l'angiotensine II (Ang) par les aminopeptidases A et N produit des peptides présentant une activité biologique spécifique : l'Ang 2-8 ou Ang III et surtout l'Ang 3-8 ou Ang IV qui reconnaît un récepteur différent des récepteurs AT1 et AT2 et qui semble impliquée dans la régulation du débit sanguin pulmonaire (Patel et al., 1998) ; en revanche les coupures de l'Ang II induites par les carboxypeptidases et les endopeptidases génèrent des peptides inactifs (Kim et al., 1994; Llorens-Cortes 1998; Mentlein and Roos, 1996).


Toutefois, pour certains peptides, des mécanismes plus complexes pourraient intervenir. Ainsi, lorsque la somatostatine est mise en contact avec des microvaisseaux, une fraction importante du peptide (20 %) se retrouve en quelques secondes dans un compartiment résistant aux lavages acides. Ce phénomène de séquestration de la somatostatine au niveau des micro-vaisseaux sanguins peut représenter un mécanisme rapide d'inactivation (Pardridge et al., 1985).