II - Diversité des réponses associées à un messager :


II - A - Diversité des récepteurs :


Certaines molécules-signal, de par leur nature lipophile, sont capables de traverser les membranes plasmiques et nucléaires pour atteindre directement leur cible. C'est le cas en particulier des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes.

Mais dans tous les autres cas, les molécules messagères se lient à une protéine réceptrice qui traverse la membrane plasmique et qui constitue l'interface entre le stimulus extracellulaire et sa transduction intracellulaire. Les récepteurs transmembranaires se répartissent en trois grandes familles : les récepteurs-canaux, les récepteurs-enzymes et les récepteurs couplés aux protéines-G.

Figure 4

Les récepteurs-canaux (Figure 4) sont généralement constitués par plusieurs sous-unités protéiques présentant chacune un ou plusieurs domaines transmembranaires. Leur activation se traduit par un flux ionique. De nombreux neurotransmetteurs "classiques" se lient à ce type de structure : l'acide g-aminobutyrique aux récepteurs GABA-A, les acides aminés exci-tateurs (glutamate, aspartate...) aux récepteurs ionotropiques NMDA et kaïnates, l'acétylcholine aux récepteurs nicotiniques, l'ATP aux récepteurs P2x ...

La famille des récepteurs-enzymes (Figure 4) regroupe des récepteurs comportant une activité enzymatique associée, activée par la liaison du ligand. Cette activité de type tyrosine-kinase ou guanylate-cyclase peut être intrinsèque ou indirectement associée au récepteur. Ces récepteurs sont composés d'une ou plusieurs sous-unités possédant chacune un domaine hydrophobe transmembranaire. C'est le cas par exemple des récepteurs de l'insuline, du peptide natriurétique auriculaire ou des facteurs de croissance comme le NGF.

Figure 5

La famille des récepteurs couplés aux protéines-G (RCPG) (Figure 5), comprend plus d'un millier de membres qui sont activables par une très grande variété de messagers chimiques. La grande majorité des neuropeptides se lie à cette dernière famille de récepteurs. Les RCPG sont constitués par une seule chaîne poly-peptidique comportant sept régions hydrophobes transmembranaires, associée à un groupe hétéro-trimérique de protéines intracellulaires : les protéines-G. Ces protéines-G sont constituées d'une sous-unité Ga liée au GDP, et de deux sous-unités Gbg indissociables. Elles sont fixées à la membrane plasmique par une ancre lipidique (Milligan and Grassie, 1997).

Lorsqu'ils sont activés par leur ligand, les RCPG catalysent l'échange du GDP par du GTP ; les protéines Ga d'une part, et Gbg d'autre part, deviennent alors capables de moduler l'activité de différents effecteurs intracellulaires : enzymes, canaux, échangeurs ioniques (Figure 5) (pour revue, Bockaert and Pin, 1999).

Dans le schéma volontairement simplifié que nous venons de présenter ci-dessus, le récepteur initialement au repos doit être activé par son agoniste pour se lier aux protéines-G, puis est inactivé. En fait, les RCPG ont constitutivement un niveau d'activation et de désactivation intrinsèque (pour revue, Leurs, et al., 1998).

Ce mode de fonctionnement correspond au modèle allostérique dans lequel le récepteur peut exister sous deux états en équilibre : un état actif qui lie les protéines-G et un état inactif où les régions intracellulaires ne peuvent se lier aux protéines-G. En l'absence d'agoniste, c'est la position d'équilibre qui définit le niveau basal d'activation constitutive (pour revue, Lefkowitz et al., 1993). Ce modèle permet d'intégrer la notion "d'agoniste inverse", c'est-à-dire un composé qui entraîne une inhibition de l'activité basale du récepteur. Certains récepteurs semblent avoir un niveau d'activation basale élevé mais on n'en connaît pas la fonction.

Deux mécanismes entrent en jeu pour moduler le couplage d'un RCPG à ses effecteurs : la dimérisation et les modifications post-transcriptionnelles et post-traductionnelles.

Il a été montré ces dernières années qu'une dimérisation pouvait intervenir entre deux RCPG identiques ou différents, modifiant leur fonction. Une hétérodimérisation peut également avoir lieu avec une protéine à un seul domaine transmembranaire. Cette dernière, agissant comme protéine chaperonne, pourrait représenter un élément important de l'adressage ou de l'internalisation du RCPG (pour revue, Salahpour et al., 2000; Sarret, 2000).

Les modifications post-transcriptionnelles concernent souvent la boucle i3 ou la queue carboxyterminale, c'est-à-dire des segments-clés de la spécificité du couplage RCPG/protéine-G. Elles produisent donc souvent des variants d'épissage différemment couplés. Ainsi, il existe six variants d'épissage du récepteur du PACAP (PVR1) qui en fonction de leur séquence, seront couplés ou non à la phospholipase C (Pantaloni et al., 1996; Spengler et al., 1993).

Nous verrons plus loin que les phosphorylations jouent un rôle déterminant dans la désensibilisation des RCPG.


Quels récepteurs pour quels ligands ?

Le développement d'outils pharmacologiques, agonistes et antagonistes peptidiques ou non, a d'abord permis de mettre en évidence, pour chaque messager chimique, l'existence de récepteurs fonctionnellement différents. Les clonages réalisés ces dix dernières années ont ensuite permis de montrer qu'une molécule signal pouvait activer des récepteurs appartenant à des familles différentes.
C'est le cas par exemple de l'acétylcholine qui peut se lier, soit à un groupe de récepteurs-canaux ioniques : les récepteurs nicotiniques présents aussi bien au niveau de la jonction neuromusculaire que dans le système nerveux central ; soit à des RCPG : les récepteurs muscariniques (pour revue, Luyten, 1986; Hosey, 1992; Perry et al., 1999).

Certains neuropeptides sont également susceptibles de se lier à des récepteurs de familles différentes. Ainsi, les dynorphines peuvent activer plusieurs groupes de récepteurs à sept domaines transmembranaires appartenant à la famille des récepteurs opiacés : les récepteurs k qui semblent être leurs récepteurs spécifiques ; mais aussi les récepteurs m et d avec une moins bonne affinité que leurs ligands endogènes, les enképhalines (Bell and Traynor, 1998; Zhang et al., 1998 a) ; et enfin le récepteur ORL1 de la nociceptine (Dumont and Lemaire, 1998). Mais les dynorphines sont également capables d'interagir avec un récepteur enzyme : il s'agit d'une protéine d'adhésion présentant une activité phosphatase, OBCAM (Lippman et al., 1992; Loh and Smith, 1996; Schofield et al., 1989).