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La neurotensine : un peptide modèle pour l'étude de la neurotransmission

Auteur : Dr. Nicole ZSÜRGER

CNRS UPR 411. Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire. Sophia Antipolis, France.

I - Synthèse de la neurotensine :

En 1973, Carraway et Leeman identifient dans des extraits d'hypothalami bovins un peptide capable d'induire une hypotension chez le rat : la neurotensine (NT) (Carraway and Leeman, 1973). La neurotensine séquencée à partir d'extraits hypothalamiques purifiés est un peptide de masse moléculaire 1674 Da, composé de 13 acides aminés (Figure 1) (Carraway and Leeman, 1975). La séquence obtenue à partir d'extraits intestinaux de bufs est identique (Kitabgi et al., 1976)..

Sa partie carboxy-terminale 8-13 possède l'essentiel des propriétés pharmacologiques du peptide entier (pour revue, Kitabgi et al., 1985) et se retrouve très conservée chez toutes les espèces où le peptide a été étudié (pour revue, Rostene and Alexander, 1997).

- Le gène : La neurotensine et la neuromédine N (NN), hexapeptide apparenté à la NT (Minamino et al., 1984), sont synthétisées à partir d'un précurseur commun, la pro-neurotensine dont l'ADN complémentaire a été cloné à partir de muqueuse entérique d'iléon de chien (Dobner et al., 1987). Le gène correspondant a été caractérisé à partir d'hypothalami de boeuf et de rat (Kislauskis et al., 1988) ainsi que dans le cerveau humain (Bean et al., 1992). Dans l'hypothalamus de buf, la transcription de ce gène donne lieu à un seul ARNm (Kislauskis et al., 1988). En revanche, chez le rat et le chien, il existe deux ARN messagers de taille différente (1 et 1,5 kb). Mais les séquences codant pour la NT et la NN étant adjacentes et portées par l'exon 4, il n'y a pas synthèse de deux ARN messagers distincts codant pour chacun des peptides (Figure 2).

L'expression du gène NT/NN est inductible par la dexaméthasone, la forskoline, le NGF et le lithium, une combinaison des quatre éléments aboutissant à un accroissement spectaculaire de l'expression (Dobner et al., 1992). Cette synergie s'explique par la présence, dans la séquence -216 à -28, de deux sites consensus promoteurs, un site AP1 inductible par le NGF et le lithium, et un site CRE inductible par la forskoline ; les deux sites agissent en coopération positive.

Chez l'homme, le gène codant pour la neurotensine est porté par le chromosome 12 (Marondel et al., 1996).

- La proneurotensine est une protéine de 170 acides aminés chez le chien (Dobner et al., 1987) et de 120 acides aminés chez l'homme (Bean et al., 1992). La séquence est hautement conservée d'une espèce à l'autre, avec 89 % d'homologie entre le boeuf et l'homme. La région carboxy-terminale, composée de la neuromédine N et de la neurotensine, est très conservée dans toutes les espèces étudiées. En N terminal, un peptide-signal de 22 acides aminés permet la translocation des peptides maturés dans la voie régulée de sécrétion. Des doublets dibasiques encadrent les séquences de la NN et de la NT (Figure 2).

- La maturation du précurseur se fait par clivage après les doublets basiques Lys-Arg (KR) bordant les peptides actifs, sous l'action de prohormones convertases spécifiques de la voie régulée de sécrétion. Les doublets KR sont ensuite éliminés par la carboxypeptidase E.

Des expériences d'immunohistochimie ont permis de montrer qu'il existe des profils de maturation différents selon les tissus. Par exemple, dans le cerveau on retrouve le plus souvent des quantités équivalentes de NT et de NN, alors que dans l'intestin sont plutôt sécrétées la NT et une forme longue de NN : la " big NN " (Carraway and Mitra, 1987; Carraway and Mitra, 1990; Carraway et al., 1991; Kitabgi et al., 1992; Rokaeus et al., 1984) ; dans la glande surrénale on retrouve de la NT et une forme longue de NT : la "big NT" (Carraway et al., 1993).

Dans la rétine, on retrouve trois fois plus de NN que de NT, mais dans les cellules ciliaires, l'iris et la sclérotique on ne retrouve pratiquement que de la NT (Hayes et al., 1992).

En coexprimant une ou plusieurs prohormones convertases avec la proneurotensine dans des cellules PC12, on a pu montrer que PC2 est responsable de la maturation de type cérébral, et PC1 de la maturation de type intestinal (Figure 3) (Rovere et al., 1996). Quant à la formation de "big NT" dans la glande surrénale, elle résulte de l'action de PC5 (Barbero et al., 1998).

- Après sa synthèse, le peptide est stocké dans les granules denses de sécrétion, spécifiques de la voie régulée.

In vitro sa libération est déclenchée par une concentration dépolarisante de potassium, de façon dépendante de la concentration extra-cellulaire en calcium (Iversen et al., 1978; Shennan and Sheppard, 1983; Kitabgi et al., 1990).

In vivo, des signaux physiques et/ou chimiques sont capables d'induire la libération de neurotensine. Ainsi chez l'homme, l'ingestion d'acides gras se traduit par une augmentation rapide et importante du taux plasmatique d'immuno-réactivité de type neurotensine (Gullo et al., 1998; Mashford et al., 1978). Chez le rat, la stimulation électrique du mésencéphale induit la libération de neurotensine dans le cortex préfrontal (Bean et al., 1989).

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