Troisième partie : Neurotensine et pathologies associées :

I - Pathologies du système nerveux central :

I - A - Maladie de Parkinson :
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative à évolution lente. Elle est caractérisée par la destruction massive des neurones pigmentés du tronc cérébral, essentiellement les neurones dopaminergiques de la substance noire (Figure 41). Ces neurones sont inclus dans un circuit assurant le contrôle de la motricité automatique (voir plus loin, et Figure 42). Aussi le tableau clinique primitif regroupe quatre symptômes moteurs : une rigidité des membres, des tremblements au repos en particulier des mains, une bradykinésie c'est-à-dire une difficulté à initier des gestes et une instabilité posturale. La combinaison de ces symptômes entraîne rapidement une difficulté à la marche (Ruberg, 2000).

À ces symptômes essentiels viennent s'ajouter un certain nombre de manifestations psychiatriques : la dépression, le plus souvent essentielle, touche environ la moitié des sujets ; une psychose dopaminergique avec troubles cognitifs et hallucinations visuelles intervient en fin d'évolution de la maladie ; une détérioration mentale de type Alzheimer atteint un tiers des patients de plus de 70 ans. Cette symptomatologie permet de penser qu'une atteinte des voies de transmission sérotoninergiques et dopaminergiques-D3 est également impliquée dans la maladie.

Enfin, le dysfonctionnement secondaire de certains centres hypothalamiques entraîne une dérégulation du contrôle de la pression artérielle, de la motilité intestinale et des fonctions urinaires.

Si les neurones dopaminergiques de la substance noire sont les seuls atteints dans la forme à développement précoce, en revanche, dans la forme idiopathique, d'autres noyaux non dopaminergiques du tronc cérébral sont également lésés et rendent compte des signes de la maladie résistant à la L-DOPA. C'est le cas par exemple du locus coeruleus noradrénergique, des noyaux du raphé sérotoninergiques ou des noyaux pédonculo-pontins cholinergiques.

Au niveau anatomo-pathologique, les neurones atteints présentent un aspect caracté- ristique, avec des inclusions circulaires, les corps de Lewy, qui signent la maladie. Ces inclusions contiennent deux protéines majoritaires, la parkine et l'a-synucléine dont le rôle, en particulier dans cette pathologie, n'est actuellement pas défini.

La synucléine est connue pour être la composante non amyloïde (NAC) des plaques séniles dans la maladie d'Alzheimer (Brookes et St Clair, 1994). Elle semble capable de stimuler l'agrégation du peptide Ab et de la protéine tau, c'est-à-dire d'intervenir directement dans la pathogenèse de cette maladie. La parkine présente une homologie de séquence avec les protéines de la famille des ubiquitines. Elle pourrait jouer un rôle de type facteur de transcription car elle présente deux séquences en "doigt de zinc" (Kitada et al., 1998).

Les causes de la maladie sont inconnues dans la grande majorité des cas. Un facteur génétique a été mis en évidence chez 5 % des malades, en particulier ceux issus de familles présentant des antécédents de maladie de Parkinson et développant la maladie avant cinquante ans. Chez ces sujets, deux gènes ont été identifiés comme présentant des mutations clairement corrélées à la maladie de Parkinson : le gène de la synucléine et le gène de la parkine (Kruger et al., 1998; Papadimitriou et al., 1999; Polymeropoulos et al., 1997). Mais les mécanismes par lesquels ces mutations sont impliquées dans la maladie ne sont pas élucidés.

Des données épidémiologiques montrent que des facteurs environnementaux pourraient intervenir, en particulier la manipulation de pesticides de la famille de la roténone (Ben-Shlomo, 1997; Hubble et al., 1993; Wang et al., 1994). Ces produits sont des inhibiteurs de l'activité du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. À ce titre, ils provoquent la formation de radicaux libres responsables d'un choc oxydatif apoptotique de la cellule. Des données expérimentales récentes ont permis de confirmer, chez le rat, la toxicité sélective de la roténone pour les neurones dopaminergiques nigrostriés (Betarbet et al., 2000).

La destruction des neurones dopaminergiques nigrostriés s'accompagne d'une disparition de la dopamine dans le striatum. En effet, les neurones dopaminergiques de la substance noire se projettent dans le striatum (Figure 42). Chez le sujet sain, ces afférences nigrales activent les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 des termi-naisons striatales de la voie striatum-pallidum-thalamus-cortex. La fonction normale des ganglions de la base dans ce circuit est assimilée à un "frein" chargé de l'inactivation des mouvements inutiles. Les pathologies se traduisant par une lésion des neurones dopami-nergiques nigrostriés interrompent le fonction-nement de cette boucle clé dans le contrôle de la motricité automatique. Cette rupture provoque soit des mouvements involontaires (chorée de Huntington) soit une difficulté à se mouvoir (maladie de Parkinson).

Il a très vite été observé que la perte en neurones dopaminergiques mésencéphaliques s'accompagne de nombreuses perturbations dans les taux de peptides et de leurs récepteurs au niveau de la zone lésée. On observe en particulier une diminution des taux de substance P et de met- et leu-enképhalines dans les ganglions de la base (Fernandez et al., 1994; Fernandez et al., 1996).

Nous avons montré dans les chapitres précédents que la neurotensine était très certainement impliquée dans la régulation des voies dopaminergiques nigrostriées. On peut donc se demander si elle intervient dans l'étiologie de la maladie. Des études biochimiques et histolo-giques ont mis en évidence une importante diminution des sites de liaison de la neurotensine au niveau de la substance noire (Figure 43) (Sadoul et al., 1984; Uhl et al., 1984), de l'aire tegmentaire ventrale, du noyau caudé et du putamen (Chinaglia et al., 1990) dans le cerveau post mortem de sujets parkinsoniens. Ces observations permettent de penser que ces récepteurs sont portés par les corps ou les terminaisons des neurones dopaminergiques nigrostriés. Dans la substance noire, une étude par liaison de ¹²⁵I-Tyr³-NT a permis de préciser que les récepteurs concernés sont des récepteurs de haute affinité (Sadoul et al., 1984).

Une étude par hybridation in situ de la localisation de l'ARNm codant pour le NTR1 a également montré une diminution drastique de l'expression de ce messager dans les cerveaux de sujets parkinsoniens (Yamada and Richelson, 1995).

En revanche, une étude réalisée avec un ligand tritié de faible radioactivité spécifique permettant de visualiser les récepteurs de basse affinité n'a pas mis en évidence de variation des taux de ces récepteurs de la NT dans la substance noire mais seulement dans le globus pallidus (Fernandez et al., 1994). Les récepteurs de type NTR2 présents dans la substance noire pourraient donc être portés par les astrocytes puisque nous avons vu dans le chapitre précédent que leur localisation est aussi bien gliale que neuronale.

Dans la substance noire, la diminution en sites de liaison s'accompagne d'une augmentation compensatoire des taux de NT (Fernandez et al., 1996; Fernandez et al., 1995).

Les variations des taux de NT et de NTR ont également été étudiées sur des modèles animaux mimant la maladie de Parkinson. Un modèle expérimental de parkinsonisme est obtenu par traitement au MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine). Cette drogue est métabolisée dans les astrocytes en MPP+ (1-méthyl-4-phénylpyridinium) qui présente une analogie structurelle et toxicologique avec la famille de la roténone. Il est sélectivement toxique pour les neurones dopaminergiques dans lesquels il pénètre par le système de transport de la dopamine. Chez la souris et le singe marmouset, le MPTP induit une diminution rapide et persistante des récepteurs dopami-nergiques dans le striatum et la substance noire (Allen et al., 1986; Tanji et al., 1999; Waters et al., 1987). Là encore, il a été rapporté une nette diminution des récepteurs de la neurotensine dans le striatum et la substance noire. Un autre modèle animal de parkinsonisme est obtenu par lésion au niveau mésencéphalique avec la 6-OHDA. Les rats ainsi traités présentent un tableau clinique de type parkinsonien avec rigidité musculaire, tremblements et diminution des taux de dopamine dans le striatum (Jolicoeur et al., 1991c ; Rivest et al., 1991). On observe chez ces animaux une augmentation du taux de neurotensine dans le striatum (Taylor et al., 1992). On notera qu'un traitement prolongé à la L-DOPA, traitement classique de la maladie de Parkinson, ne réduit pas l'augmentation des taux de NT dans le striatum. On peut donc supposer que les perturbations des taux de peptides observées dans les ganglions de la base ne sont pas seulement dues à l'interruption de la transmission dopaminergique dans la voie nigrostriée.

Les études visant à déterminer si ces perturbations des voies neurotensinergiques interviennent dans la symptomatologie de la maladie ont fourni deux séries de résultats contradictoires.

Dans le modèle de rats lésés parkinsoniens cité ci-dessus, une injection i.c.v. de neurotensine ou de D-Trp¹¹NT réduit notablement deux des symptômes parkinsoniens majeurs, à savoir la rigidité musculaire et les tremblements (Jolicoeur et al., 1991b; Rivest et al., 1991). En revanche, la NT n'améliore pas l'hypokinésie. L'effet observé est spécifique de la liaison NT-récepteur car les analogues NT (1-10) ou Ala¹¹-NT, qui ne sont pas reconnus par les récepteurs, sont dépourvus d'effets. Ce résultat suggère deux commentaires. Le premier est que la rigidité musculaire et les tremblements d'une part et l'hypokinésie d'autre part doivent résulter de l'activation-désactivation de voies différentes puisque ces mécanismes ne répondent pas tous à la neurotensine. Le deuxième est que dans ces expériences, la neurotensine a une action de type antiparkinsonien et peut contrebalancer une hypodopaminergie.

Or, d'autres travaux mettent plutôt en évidence un effet pro-parkinsonien de la neurotensine. De nombreuses études montrent en effet que la neurotensine peut inhiber les effets comportementaux induits par les agonistes dopaminergiques (Ervin et al., 1981; Jolicoeur et al., 1983; Jolicoeur et al., 1991a; Jolicoeur et al., 1985). De plus, sur tranches de striatum de rat, la neurotensine stimule la libération d'acétylcholine (Torocsik et al., 1993). Cet effet est spécifiquement inhibé par un immunsérum dirigé contre la NT, atténué par un agoniste dopaminergique (quipirole) et augmenté par un antagoniste dopaminergique (sulpiride) ou par la destruction des neurones dopaminergiques à la 6-OHDA.

L'ensemble de ces données tendrait à prouver que dans des conditions normales, où les voies neurotensinergiques et dopaminergiques fonctionnent de concert, l'effet excitateur de la NT et l'effet inhibiteur de la dopamine sur la libération de l'acétylcholine par les inter-neurones striataux s'équilibrent. En revanche lorsque les voies dopaminergiques sont interrompues (comme dans la maladie de Parkinson) la libération d'acétylcholine par la neurotensine devient prépondérante.

Comment peut-on concilier ces deux séries de résultats apparemment contradictoires ? Nous avons vu dans le chapitre sur les interactions neurotensine-dopamine que la NT perfusée direc-tement dans la substance noire de rats induit une libération de dopamine dans cette zone (Myers and Lee, 1983). Dans le modèle de rats lésés, il est possible que tous les neurones dopami-nergiques de la substance noire n'aient pas été détruits. La neurotensine pourrait donc stimuler efficacement la production de dopamine dans cette petite population et rétablir ainsi une partie du circuit nigostrié.

L'ensemble des résultats que nous venons de résumer montre que la neurotensine est très vraisemblablement impliquée dans le fonction-nement normal de la boucle de contrôle des mouvements automatiques. La neurotensine excitatrice et la dopamine inhibitrice pourraient assurer chez le sujet sain une régulation fine de la libération d'acétylcholine dans le striatum. En revanche chez le sujet parkinsonien, l'augmen-tation des taux de NT dans le striatum pourrait aggraver la libération d'acétylcholine dans cette zone, et donc in fine la rigidité et les tremblements. Toutefois, au début de la maladie, tant que subsiste une petite population de neurones dopaminergiques dans la substance noire, la neurotensine pourrait stimuler la production de dopamine dans cette zone et participer au maintien d'une activité motrice normale.

Ces résultats ne permettent pas de trancher sur le rôle que la neurotensine pourrait jouer dans le traitement au long cours de la maladie de Parkinson. Les nombreuses molécules développées ces dernières années pour l'étude de la transmission neurotensinergique, agonistes et antagonistes non peptidiques traversant la barrière hémato-méningée, devraient permettre de progresser dans cette étude. Mais l'absence d'un modèle animal "naturel" de maladie de Parkinson, et en particulier d'un modèle primate, limitera les possibilités de transposer à l'homme les résultats obtenus au laboratoire.