Troisième partie : Neurotensine et pathologies associées :

I - Pathologies du système nerveux central :

I - B - Schizophrénie :
La schizophrénie est une psychose délirante chronique débutant le plus souvent entre 18 et 25 ans et évoluant vers une dissociation progressive de la personnalité et une altération du sens de la réalité. Cette grave maladie est fréquente et concerne 1 % de la population mondiale.

La maladie peut démarrer de fa�on brutale par un épisode aigu et ouvertement psychotique, mais le plus souvent les débuts sont insidieux et les dégradations progressives de la personnalité sont longtemps assimilées à des troubles comportementaux classiques de l'adolescence ou masquées par une sémiologie d'emprunt (T.O.C., anorexie mentale, phobie...). Bien qu'elle ne touche pas aux capacités intellectuelles proprement dites, la schizophrénie occasionne souvent un certain nombre de déficits cognitifs qui perturbent l'attention et la mémoire et donc l'apprentissage et le traitement de l'information.

Les symptômes sont classés en deux catégories. Les symptômes dits positifs, tels que idées délirantes, hallucinations, troubles de la pensée ou comportements bizarres sont inconstants et apparaissent de façon plus ou moins bruyante et transitoire au cours d'une phase aigue. Ils sont assez efficacement traités par les neuroleptiques. Les symptômes négatifs tels que retrait, manque de motivation ou pauvreté affective, comportement autistique sont permanents et le plus souvent résistants aux neuroleptiques.

Les complications sont graves, comprenant une dépression avec risque suicidaire important, des épisodes agressifs au cours des périodes productives et une toxicomanie élevée (Soyka et al., 1993). Dans 30 % des cas, la maladie évolue vers la chronicité avec une aggravation irréversible entra"nant une hospitalisation quasi permanente.

Les causes de la schizophrénie ne sont toujours pas connues, mais la grande diversité de formes que peut revêtir cette maladie laisse penser qu'il n'y a probablement pas une, mais des schizophrénies. Plusieurs facteurs étiologiques ont été mis en évidence.

Les études statistiques d'agrégation fami-liale montrent qu'il existe très certainement un facteur héréditaire de prédisposition : alors que le risque est de 1 % dans la population générale, il est de 13 % pour les enfants nés d'un parent schizophrène et de 48 % chez les jumeaux homozygotes. Il s'agit donc d'une transmission complexe polygénique. Un certain nombre de gènes de susceptibilité à la maladie ont été identifiés sur différents chromosomes (6, 8, 13, 22 et sur les chromosomes sexuels) (Karayiorgou et al., 1997a; Karayiorgou et al., 1997b). De plus, dans 40 % des familles de schizophrènes, il a été observé un phénomène d'anticipation : de génération en génération, un accroissement anormal du nombre de séquences trinucléotidiques répétées donne lieu à des mutations actives se traduisant par des formes de maladie de plus en plus sévères et précoces (Bassett and Husted, 1997; Johnson et al., 1997).

Les études statistiques semblent montrer qu'un facteur environnemental pourrait intervenir dans le déclenchement de la maladie. Il semble en particulier que l'exposition au virus de la grippe influenza A pendant le deuxième trimestre de la grossesse augmente significativement le risque de schizophrénie (O'Callaghan et al., 1991; Sham et al., 1992; Watson et al., 1984). Des mécanismes pathologiques pourraient donc interférer avec le développement normal du système nerveux central du foetus rendant compte d'un certain nombre d'anomalies relevées dans le cerveau des malades comme une dilatation des ventricules cérébraux, une diminution du volume de l'hippocampe (Bilder et al., 1995; Bogerts et al., 1990) et des anomalies structurales du cortex (Arnold et al., 1991).

La théorie neurodéveloppementale est actuellement la plus étudiée (pour revue, Lillrank et al., 1995; Weinberger et al., 1995a; Weinberger et al., 1995b). Ainsi, une étude réalisée chez le rat a montré qu'une lésion de l'hippocampe ventral chez le nouveau-né n'entraîne de modifications comportementales qu'après la puberté (Lipska et al., 1993; Wood et al., 1997). De façon très intéressante, on note que chez ces animaux un traitement neuroleptique corrige les symptômes positifs (hyper locomotion) mais ne corrige pas les symptômes négatifs (anxiété, retrait social) (Sams-Dodd et al., 1997).

Chez l'homme, des études au long cours menées sur des populations d'enfants à risque ont montré qu'en fait, durant la période pré-morbide, les futurs schizophrènes manifestent déjà un certains nombres de signes cliniques comme une grande passivité et un manque d'initiative, des troubles attentionnels, du langage ou visuo-moteurs et des postures anormales de la main. En fait, il existerait dès l'origine, chez l'enfant atteint, des déficits comportementaux qui diminuent progressivement sa capacité de réagir de manière appropriée vis-à-vis de son milieu (Kablinger and Freeman, 2000; Yung and McGorry, 1996).

Quelles sont les voies de neurotransmission altérées chez le schizophrène ? Quels sont les ligands endogènes dont un déséquilibre, surproduction ou diminution, provoque des hallucinations et de graves troubles cognitifs ?

Le système sérotoninergique est très probablement impliqué dans la maladie. Les travaux considérables consacrés au LSD ont placé la théorie sérotoninergique en avant, la plupart des hallucinogènes bloquant les récepteurs 5HT notamment au niveau du noyau raphé médian (pour revue, Iqbal et van Praag, 1995). Les sous-types de récepteurs 5HT incriminés dans l'induction des hallucinations sont à l'étude. Les récepteurs opiacés pourraient également être impliqués car des variations des taux de peptides opioodes endogènes (Kleinman et al., 1985) ou de leurs récepteurs (Royston et al., 1991) mais aussi de morphine endogène ont été rapportées par différents auteurs (Jones et al., 1991; Ravikumar et al., 2000). L'identification de l'anandamide qui est le ligand endogène des récepteurs cannabinoodes ouvre de nouvelles perspectives (Devane et al., 1992; Fride and Mechoulam, 1993; Vogel et al., 1993). Il a en effet été montré qu'un antagoniste spécifique des récepteurs cannabinoïdes CB1 inhibe les comportements induits par des psychostimulants comme la cocaone ou la morphine (Poncelet et al., 1999).

Mais le rôle central est pour le moment toujours attribué à la dopamine. La théorie dopaminergique s'appuie tout d'abord sur deux observations d'ordre pharmacologique. D'une part les neuroleptiques restent le traitement le plus efficace, en particulier sur la phase "productive", et d'autre part les agents psychostimulants qui agissent comme des agonistes dopaminergiques induisent des états psychotiques.

Les explorations fonctionnelles réalisées sur des sujets malades sont venues confirmer l'existence d'altérations de certaines voies dopaminergiques centrales. Il semble que la voie nigrostriée ne soit pas systématiquement atteinte : les altérations des récepteurs D2 du striatum pourraient être plus particulièrement associées aux symptômes catatoniques (Dao-Castellana et al., 1997). En revanche, il a été mis en évidence une diminution de la densité des récepteurs D1 dans le cortex préfrontal de sujets schizophrènes (Okubo et al., 1997). L'importance de la perte en récepteurs est directement corrélée à la sévérité des troubles cognitifs, et en particulier des symptômes "négatifs". Il a également été montré chez les patients schizophrènes un dysfonc-tionnement du cortex cingulaire qui peut être corrigé par l'apomorphine (Dolan et al., 1995).

Des mesures simultanées du débit sanguin cérébral et du taux d'acide homovanillique dans le liquide céphalorachidien ont appuyé l'idée d'une diminution de l'activité du cortex préfrontal corrélée à une diminution de l'activité dopami-nergique chez les schizophrènes (Weinberger et al., 1988; Weinberger et al., 1986). On suppose que la réponse à cette hypo-frontalité est une augmentation du nombre et de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques post synaptiques de type D2 (Wong et al., 1986).

Ce schéma très simplifié permet de comprendre l'efficacité des neuroleptiques, antagonistes des récepteurs D2, sur les phases productives ; mais aussi l'aggravation des symptômes provoquée par un antagoniste D1 (Karlsson et al., 1995).

Nous avons vu dans les chapitres précédents que les systèmes dopaminergiques sont modulés par la neurotensine. Un dysfonctionnement des systèmes neurotensinergiques pourrait donc être impliqué dans la pathologie schizophrénique. Il a été montré que la neurotensine en injection intracérébroventriculaire induit des effets comportementaux (pour revue, Kitabgi et al.,1989) et biochimiques (Blaha et al., 1990; Blaha and Phillips, 1992) assez semblables à ceux induits par les neuroleptiques, ce qui a amené certains auteurs à qualifier la neurotensine de neuroleptique endogène (Nemeroff, 1980). Inversement, la manipulation des systèmes dopaminergiques induit des modifications des systèmes neurotensinergiques. On sait maintenant que l'efficacité d'un neuroleptique est directement corrélée à une augmentation du taux de neurotensine dans le noyau accumbens, et que l'apparition d'effets secondaires de type extrapyramidal est liée à une augmentation des taux de neurotensine dans le striatum (pour revue, Kinkead et al., 1999).

Un certain nombre d'observations cliniques montrent que chez le schizophrène il existe des altérations des voies neurotensinergiques directement corrélées à la maladie. Il a ainsi été noté sur cerveau post mortem une augmentation des taux de peptide dans le cortex frontal (Nemeroff et al., 1983) et une diminution des sites de liaison dans le cortex temporal (Wolf et al., 1995). Ces résultats sont en accord avec les résultats cités précédemment montrant des anomalies structurales du cortex. Il a également été montré que la concentration en neurotensine dans le liquide céphalorachidien de sujets schizophrènes est diminuée, et que ces taux sont normalisés par un traitement neuroleptique (Manberg et al., 1985; Widerlov et al., 1982). De plus il semble que les taux de neurotensine sont particulièrement diminués chez les sujets présentant les symptômes les plus sévères (Garver et al., 1991; Lindstrom et al., 1988; Sharma et al., 1997).

L'ensemble de ces résultats suggère donc une implication des voies neurotensinergiques dans la physiopathologie de la maladie. Pour évaluer l'importance de la NT dans cette pathologie, le peptide a été utilisé dans des tests développés pour étudier les déficits cognitifs sur des modèles animaux. Les troubles de l'attention sont souvent rencontrés chez les schizophrènes. Ils sont définis comme l'incapacité à ignorer les stimuli environnementaux non pertinents, ce qui peut conduire à des troubles de la pensée. Deux tests sont utilisés pour évaluer un état psychotique : l'inhibition latente et le "prepulse inhibition". Chez le sujet schizophrénique, les réponses à ces deux tests sont altérées.

Expérimentalement, il a été montré chez le rat que les agonistes dopaminergiques (apomorphine, amphétamine) et les lésions de l'hippocampe abolissent la réponse normale, et qu'un traitement neuroleptique rétablit cette réponse. (pour revue, Swerdlow et al., 1998). Comme les neuroleptiques, la neurotensine injectée à faible dose dans le nucleus accumbens peut également rétablir une réponse normale chez l'animal traité aux amphétamines (Feifel et al., 1997; Feifel et al., 1999). En revanche, à forte dose (> 5 µg) l'effet inverse est observé. Nous avons déjà discuté dans les chapitres précédents de la signification de ces effets biphasiques : les effets observés à doses élevées ne sont pas nécessairement spécifiques. Ils peuvent rendre compte de l'activation de sous types de récepteurs de plus faible affinité ou témoigner de la diffusion importante du peptide qui peut alors activer d'autres voies de transmission.

L'importance de la neurotensine a également été démontrée chez un modèle animal rendu psychotique par isolement social durant la période postnatale. Chez ces animaux, l'efficacité d'un traitement neuroleptique (halopéridol) est inhibée par un antagoniste de la neurotensine, le SR 142948A (Kinkead et al., 1999). Ce résultat suggère donc que la neurotensine endogène intervient directement dans certains troubles cognitifs ou tout au moins dans la capacité à répondre aux traitements neuroleptiques. De même, l'antagoniste neurotensinergique SR 48692 bloque chez les rats la réponse au test d'inhibition latente (Lambert et al., 1995).

En résumé, l'ensemble de ces résultats semble prouver que l'intégrité des voies neurotensinergiques doit être altérée chez les schizophrènes. La restauration de ces voies semblent concourir à une meilleure réponse aux neuroleptiques. La mise au point et l'utilisation d'antagonistes sélectifs et d'agonistes peu dégradables traversant la barrière hémato-méningée devrait permettre d'explorer efficacement ces hypothèses sur les modèles animaux, en particulier les modèles obtenus par lésion de l'hippocampe.