Troisième partie : Neurotensine et pathologies associées :

II - Prolifération cancéreuse :

Nous avons vu dans les chapitres précédents que la neurotensine et ses récepteurs apparaissent précocement au cours du développement embryonnaire, aussi bien dans le système nerveux central qu'en périphérie. Les récepteurs de type NTR1 sont détectés par mesures de liaison de ligand radiomarqué dès le quatorzième jour embryonnaire (Figure 29 et Figure 35). Les données d'hybridation in situ montrent que l'ARNm codant pour le NTR3 est présent dès le septième jour embryonnaire (Hermans-Borgmeyer et al., 1999). Quant au peptide, les données radioimmunologiques montrent également une apparition précoce, aussi bien au niveau du tractus gastro-intestinal que dans le système nerveux central (Minagawa et al. 1983 ; Hara et al., 1982; Read et Shulkes, 1991).

Les profils ontogéniques de la neurotensine et du NTR1 évoluent de façon parallèle : leur expression est globalement maximale au début du développement, avec des valeurs généralement très supérieures à celles retrouvées chez l'adulte. Dans certains tissus, comme le poumon ou le rein, l'expression du NTR1 est même totalement réprimée chez l'adulte. De même l'ARNm codant pour la NT est exprimé dans le foie chez le rat au cours du développement embryonnaire, mais cette expression est réprimée chez l'adulte (Evers et al., 1993). Le profil ontogénique du NTR3 est pour le moment moins documenté, mais les données préliminaires semblent indiquer qu'il doit être sensiblement identique à celui du NTR1. Ces observations amenent à penser que la neurotensine pourrait donc jouer, au cours du développement, un rôle de type facteur trophique.

Un certain nombre d'études sont venues conforter cette hypothèse. Ainsi, il a été montré que la neurotensine en administration parentérale ou en injection sous-cutanée pouvait induire une hyperplasie pancréatique (Feurle et al., 1985; Feurle et al., 1987; Wood et al., 1988a), une croissance de l'antrum gastrique (Feurle et al., 1985; Feurle et al., 1987), de l'intestin grêle (Wood et al., 1988b) et du côlon (Evers et al., 1992b). De plus la neurotensine est capable de limiter l'hypoplasie provoquée par une diète hydrique (Evers et al., 1990; Evers et al., 1992c).

Dès le début, l'étude la neurotensine et de ses récepteurs s'est appuyée sur l'utilisation de lignées cancéreuses. En effet certaines cellules portant à la fois des récepteurs de la neurotensine et des systèmes de transductions fonctionnels ont représenté de bons modèles pour l'étude de l'activation des seconds messagers intracellulaires par le peptide. C'est le cas en particulier des neuroblastomes de souris N1E115 (Poustis et al., 1984), des adénocarcinomes de côlon humains HT29 (Kitabgi et al., 1980), HCT116 et LoVo (Evers et al., 1992a), des cancers du poumon à petites cellules (Allen et al., 1988), des cancers de la prostate PC3 (Seethalakshmi et al., 1997).

D'autre part, certaines lignées cancéreuses synthétisent la neurotensine et ont donc été utilisées comme modèle pour l'étude des mécanismes de biosynthèse et de maturation du peptide. C'est le cas des cancers du poumon à petites cellules (Goedert et al., 1984; Moody et al., 1985), des phéochromocytomes PC12 (Tischler et al., 1982; Tischler et al., 1983) des adénocarcinomes de côlon humains HT29, HCT116 et LoVo (Evers et al., 1992a), des cancers de la prostate PC3 (Seethalakshmi et al., 1997) et LNCaP (Moody et al., 1998).

On constate que les récepteurs de la neurotensine sont exprimés dans des lignées cancéreuses issues de tissus, comme les poumons ou le côlon, qui chez l'adulte n'expriment plus de récepteurs alors qu'ils expriment des sites de liaison de haute affinité au cours du développement embryonnaire (Figure 44).

On peut donc se demander si, dans des cellules indifférenciées (embryonnaires) ou dédifférenciées (cancéreuses) en continuelles divisions, le système neurotensinergique est un facteur de prolifération. Cette hypothèse a été testée avec succès sur de très nombreuses lignées cancéreuses. Ainsi la neurotensine a un effet prolifératif sur les lignées de cancer du poumon à petites cellules (Davis et al., 1989; Davis et al., 1991), de cancer pancréatique MIA PaCa2 (Iwase et al., 1997; Yamada et al., 1995), de cancer de la prostate LNCaP (Sehgal et al., 1994) et PVC3 (Seethalakshmi et al. 1997) et de cancers du côlon (Maoret et al., 1999).

L'action de la neurotensine semble être spécifique de la liaison à ses récepteurs. En effet elle est inhibée par l'antagoniste non peptidique de la neurotensine SR48692, ce composé n'ayant par lui même aucun effet (Iwase et al., 1997; Iwase et al., 1996; Maoret et al., 1999). De plus les fragments amino-terminaux NT 1-11 et NT 1-10 n'ont aucun effet sur la croissance cellulaire (Davis et al., 1991; Maoret et al., 1999).

Pour espérer comprendre les mécanismes par lesquels la NT agit sur la prolifération de ces cellules, il est important de déterminer quel est le sous-type de récepteur impliqué. Le NTR2 n'a jamais été retrouvé dans aucun des modèles de cellules cancéreuses étudiées jusqu'à présent. En revanche le NTR1 et/ou le NTR3 sont présents dans presque toutes les cellules étudiées.

Nous avons montré dans les chapitres précédents que le NTR3 a une double localisation. L'essentiel de la protéine est détecté dans la cellule au niveau du trans-golgi à proximité du noyau. A l'état basal, une petite fraction des récepteurs est présente à la membrane. Le recrutement des récepteurs intracellulaires à la membrane est activable par un stimulus extracellulaire comme par exemple la NT dans les neurones de souris (Chabry et al., 1993) ou le glucose plasmatique dans les adipocytes (Lin et al., 1997; Morris et al., 1998). Les études en cours dans notre laboratoire sur le NTR3 montrent que le trafic intracellulaire du complexe ligand-récepteur assure le transfert de la NT au niveau nucléaire (données non publiées). Ces observations font du NTR3 un bon candidat comme médiateur du message prolifératif de la neurotensine.

Une étude réalisée dans notre laboratoire (Dal-Farra et al., 2001) sur 4 lignées de cancer du côlon et sur trois lignées de cancer de la prostate a montré que toutes ces cellules exprimaient le NTR3, et que la plupart d'entre elles exprimaient aussi le NTR1. Toutes ces cellules ont été décrites par différents auteurs comme répondant à une application de NT exogène par une prolifération (voir plus haut). De façon très intéressante on peut noter que les cellules LnCaP et LoVo n'expriment que le NTR3. Des études antérieures avaient déjà mis en évidence l'absence de NTR1 dans les LoVo et le fait que l'activation par la neurotensine devait dépendre d'un autre sous-type de récepteur (Iwase et al., 1996). Ces expériences semblent donc prouver que le NTR3 est largement impliqué dans le pouvoir prolifératif de la NT. Les auteurs ont confirmé cette hypothèse en montrant que la neurotensine exogène stimule la croissance de cellules CHO exprimant le NTR3 (Dal-Farra et al., 2001).

En l'absence de données sur les voies de transduction intracellulaire du message neuroten-sinergique médié par le NTR3, il semble difficile d'émettre une hypothèse sur les mécanismes par lesquels le complexe NTR3-NT induit la prolifération cellulaire. Ces résultats ouvrent une voie de recherche nouvelle au traitement de nombreux cancers. Nous avons vu que les antagonistes non peptidiques SR48692 et SR 142948A inhibent efficacement la prolifération induite par la neurotensine. Ces produits largement diffusibles et faiblement dégradables devraient permettre d'envisager la mise au point d'une nouvelle classe de composés antiprolifératifs.