III - Localisation de la neurotensine :

III - A - La neurotensine dans le système nerveux central :

- Localisation cellulaire de la neurotensine :
La neurotensine dans le système nerveux central est exclusivement localisée dans les neurones, essentiellement dans les granules de sécrétion à corps dense ; il n'a jamais été détecté de peptide dans les cellules gliales (Reinecke 1985; Uhl et al., 1977). Selon les régions, le peptide est présent soit dans les corps cellulaires, soit dans les terminaisons nerveuses (Tableau 1) (Difiglia et al., 1984; Uhl et al., 1979).

- Localisation régionale de la neurotensine :
Les principaux résultats de cartographies réalisées par des techniques radioimmunologiques dans le cerveau et la moelle épinière de rat (Figure 5 et Figure 6 d'après Uhl et al., 1977; Reinecke, 1985; Kitabgi et al., 1992) sont à peu près similaires à ceux obtenus chez l'homme (Figure 7, d'après Cooper et al., 1981; Manberg et al., 1982). La localisation de la NT correspond aux activités pharmacologiques centrales du peptide. Ainsi, la NT est présente dans des noyaux centraux impliqués dans le contrôle de la douleur : raphé magnus, aire périaqueductale grise, aire préoptique (Uhl et al., 1977; Uhl et al., 1979) ainsi que dans la substance gélatineuse de la moelle épinière (Gibson et al., 1981; Emson et al., 1982; Seybold and Elde, 1982; Reinecke et al., 1983; Jakeman et al., 1989).

La neurotensine est également présente dans le noyau parabrachial et le noyau du tractus solitaire (Loewy and McKellar, 1980) ainsi que dans la formation réticulaire ventro-médullaire (Ciriello et al., 1988) impliqués dans le contrôle du système cardio-vasculaire. On notera d'ailleurs que le noyau du tractus solitaire reçoit des afférences du sinus carotidien (Helke et al., 1980) où des fibres neurotensi-nergiques ont été retrouvées (Gorgas et al., 1983).

La neurotensine est également localisée dans des aires impliquées dans la thermo-régulation, telles que les noyaux ventromédian de l'hypothalamus, dorsomédian du thalamus, l'aire préoptique ou le noyau suprachiasmatique (Morimoto and Murakami, 1985).

Toutes ces observations sont en concordance avec de nombreux effets pharmacologiques centraux de la NT, en particulier ses effets hypothermiants (Bissette et al., 1976; Nemeroff et al., 1977), analgésiants (Nemeroff et al., 1979; Uhl et al., 1979) ou régulateurs du système cardio-vasculaire (Reinecke and Forssmann, 1984). Ces éléments permettent de penser que ce peptide pourrait donc intervenir naturellement dans la régulation de ces différentes fonctions.

- Colocalisation avec d'autres neuro-transmetteurs :
La neurotensine est colocalisée avec un certain nombre de neurotransmetteurs avec lesquels elle pourrait avoir des effets conjugués.

Ainsi, on peut noter la présence de neurotensine dans des aires riches en neurones catécholaminergiques. Dans le noyau du tractus solitaire, la NT est associée aux neurones adrénergiques et noradrénergiques (Hokfelt et al., 1984). La NT est largement associée aux neurones dopaminergiques, en particulier dans le mésencéphale, au niveau de l'aire tegmentaire ventrale et de la substance noire compacte (Figure 8, Woulfe and Beaudet, 1992), et dans l'hypothalamus au niveau du noyau arqué (Merchant et al., 1992). Cette localisation sur de grandes voies dopaminergiques (en particulier dans les voies nigrostriée, mésolimbiques mésocorticales et tubéroinfundibulaire, Studler et al., 1988), associée aux nombreuses données pharmacologiques et comportementales ont très vite amené à considérer la neurotensine comme un modulateur du système dopaminergique assimilable à un neuroleptique endogène (pour revue, Kitabgi et al., 1989).
Ainsi, il a été montré que la neurotensine, était capable, In vitro, de moduler l'activité électrique des neurones dopaminergiques mésencéphaliques (Pinnock 1985; Seutin et al., 1989; Stowe and Nemeroff, 1991) et de stimuler la libération de dopamine à partir de tranches de striatum, de nucleus accumbens (Okuma et al., 1983; de Quidt and Emson, 1983; Coquerel et al., 1985; Hetier et al., 1988) et de rétines (Bauer et al., 1985). In vivo, la NT augmente le métabolisme de la dopamine dans de nombreuses aires cérébrales (Rivest et al., 1991). Perfusée directement dans la substance noire de rats éveillés, la NT induit une libération de dopamine dans cette zone (Myers and Lee, 1983).

Réciproquement, la libération de NT par des tranches d'hypothalamus de rat peut être stimulée par la dopamine (Maeda and Frohman, 1981).

Les antagonistes dopaminergiques modifient également les taux d'expression de la neurotensine. Ainsi un traitement à long terme par un neuroleptique classique (halopéridol) augmente les taux de neurotensine dans le striatum et le noyau accumbens (Radke et al., 1998). En revanche, les neuroleptiques non conventionnels (clozapine) ne modifient pas les taux de neurotensine dans le striatum mais augmentent l'expression de NT dans le noyau accumbens et dans les neurones hypothalamo-hypophysaires (Radke et al., 1998; Gudelsky, et al., 1989). Cette spécificité des neuroleptiques conventionnels de modifier les taux de NT dans le striatum a été corrélée aux symptomes extrapy-ramidaux associés à cette classe de produit, et en particulier à la dystonie. Réciproquement, les neuroleptiques atypiques semblent se caractériser par leur absence d'interférence avec le striatum et leur capacité à stimuler l'expression de NT dans le noyau accumbens. L'hypothèse que la NT puisse agir sur le même mode qu'un neuroleptique permet de penser que les interactions entre les voies neurotensinergiques et dopaminergiques pourraient avoir de très nombreuses implications fonctionnelles, en particulier dans les pathologies du système nerveux central.

La neurotensine est également colocalisée avec d'autres systèmes de neurotransmission avec lesquels elle pourrait interagir. Ainsi, des neurones sensibles à l'estradiol ont été identifiés dans les noyaux parabrachial, du tractus solitaire, du raphé, ainsi que dans les aires préoptiques, périaqueductale grise ou ventro-tegmentale, dans les noyaux centraux de l'amygdale (Stumpf and Jennes, 1984) et ventro-latéral de l'hypothalamus (Dufourny et al., 1998), c'est-à-dire des zones riches en neurones à neurotensine.

Cette colocalisation est corrélée à une induction par l'estradiol de la synthèse de proneurotensine et de neurotensine dans certaines aires cérébrales hypothalamiques comme l'aire préoptique (Alexander, 1993; Alexander and Leeman, 1994; Alexander, 1999).

Ce phénomène permet de rendre compte du dimorphisme sexuel observé dans les taux de NT et de messagers de la NT présents dans certaines zones (Figure 9) (Alexander et al., 1991; Absil and Balthazart, 1994; Rugarn et al., 1999; Ciofi, 2000).

La neurotensine peut également être colocalisée avec un certain nombre d'autres neuropeptides. Ainsi la NT et le neuropeptide Y sont colocalisés dans les noyaux contrôlant les rythmes circadiens (noyaux géniculé et supra-chiasmatique) (Moore, 1993). Cette colocalisation associée au fait que ces deux peptides assurent des fonctions antagonistes sur le comportement alimentaire permet de penser qu'ils pourraient jouer un rôle important dans le développement de certaines obésités, particulièrement celles s'accompagnant d'un dérèglement du rythme des prises alimentaires (Beck, 1992; Beck et al., 1990).

- Localisation du messager :
Les cartographies réalisées ultérieurement par hybridation in situ ont montré une assez bonne concordance pour un certain nombre de zones, mais aussi de nettes différences entre la distribution de l'ARN messager et celle du peptide dans plusieurs aires cérébrales. Par exemple, dans l'hippocampe et le subiculum, le niveau de messager est très élevé (Alexander et al., 1989; Sato et al., 1991) alors que le peptide n'est que faiblement détecté.

A l'inverse, dans l'hypothalamus et le striatum, c'est le peptide qui est présent à concentration élevée, alors que le messager n'est que faiblement représenté. Enfin, dans le cortex, les taux de messagers se sont révélés étonnamment élevés par rapport à la faible expression du peptide (Kislauskis et al., 1988).

Ces discordances pourraient résulter en partie des diverses techniques histologiques utilisées (Kiyama and Emson, 1991). Elles pourraient aussi traduire l'importance du transport axonal du précurseur jusqu'à son lieu de maturation, par exemple de la substance noire aux noyaux dorsomédian et ventrolatéral du striatum (Merchant et al., 1992).