Troisième partie : Neurotensine et pathologies associées :

L'étude des récepteurs de la neurotensine, débutée il y a quinze ans par des expériences de liaison ligand-récepteur a révélé un système neurotensinergique complexe mettant en jeu trois types de récepteurs : un récepteur membranaire de haute affinité sensible au GTP, un récepteur membranaire de basse affinité insensible au GTP, et un récepteur essentiellement intracellulaire et solubilisable par le CHAPS. Le clonage de ces trois récepteurs a permis de caractériser les deux récepteurs membranaires comme des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à des protéines-G, et le récepteur solubilisable au CHAPS comme un récepteur de type I, de la famille des "RAP binding proteins". Leur étude systématique dans des systèmes d'expression cellulaire a montré que la NT est susceptible d'activer des réponses très variées selon les modèles cellulaires étudiés. Enfin les études d'ontogenèse que nous avons menées montrent une grande plasticité dans l'expression des sites de liaison de la neurotensine au cours du développement.

Comment resituer nos connaissances actuelles sur ces trois récepteurs identifiés, par rapport à la multiplicité des effets pharmaco-logiques induits par la neurotensine ? Peut-on déjà formuler des hypothèses quant à leur implication dans un certain nombre de pathologies ? Bien qu'aucune preuve décisive n'ait encore été apportée, dans plusieurs domaines un faisceau d'arguments concordants permet de formuler des suppositions et d'envisager, à terme, des applications thérapeutiques.

Ainsi l'ensemble des résultats que nous avons présentés dans les chapitres précédents permet de supposer que le NTR1 intervient certainement au niveau central pour réguler la transmission dopaminergique. Il pourrait donc être impliqué dans certaines pathologies du système nerveux central comme la maladie de Parkinson, la dépression ou la schizophrénie.

Les données disponibles sur le NTR2 sont pour le moment plus fragmentaires mais il semble acquis que ces récepteurs sont directement impliqués dans les propriétés analgésiantes de la neurotensine. Nous avons rappelé dans le second chapitre les nombreuses interactions rapportées par différents auteurs entre la neurotensine et l'analgésie médiée par la voie des opiacés. Des agonistes ou antagonistes sélectifs du NTR2 pourraient donc être des outils précieux pour le développement d'une nouvelle thérapeutique de la douleur, indépendante ou en complément de la voie des opiacés.

Enfin, le NTR3, identifié plus récemment pourrait être responsable du transport de la neurotensine jusqu'au noyau et donc de ses propriétés prolifératives sur un certain nombre de cellules cancéreuses.

Mais le spectre d'activités pharmacologiques de la neurotensine est beaucoup plus large et comprend aussi bien la régulation de la glycémie postprandiale que de l'homéothermie, ou des mécanismes inflammatoires. De plus l'apparition précoce du NTR1 et du NTR3 au cours de l'embryogenèse permet de penser qu'ils pourraient être impliqués dans la maturation d'un certain nombre d'organes (cerveau, poumon, reins, etc.)

Parmi tous les domaines envisageables, nous avons choisi de présenter ici ceux qui nous semblent les plus prometteurs, c'est-à-dire deux pathologies du système nerveux central impliquant le NTR1, la maladie de Parkinson et la schizophrénie, et un mécanisme impliquant le NTR3, la prolifération cancéreuse. Bien sûr, cette courte liste est loin d'être exhaustive. Nous avons ainsi délibérément laissé de côté de nombreux processus physiologiques dans lesquels la NT pourrait être impliquée, comme l'analgésie, l'obésité ou l'inflammation. L'avancée de nos connaissances dans les mécanismes de fonction-nement des récepteurs de la NT permettra certainement de progresser dans ces domaines. D'ailleurs, il est possible que tous les récepteurs de la NT ne soient pas encore identifiés.