V - Effets pharmacologiques et biologiques de la neurotensine :

De nombreuses études pharmacologiques ont été réalisées, aussi bien dans le système nerveux central qu'en périphérie, pour tenter de cerner le rôle physiologique de la NT. Il est apparu rapidement que les injections intra-cérébrales et intra-veineuses n'amenaient pas les mêmes effets. Il est donc certain que la NT ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Le spectre d'activité pharmacologique de la NT est extrêmement étendu. Mais les résultats des différents travaux sont souvent contradictoires, variant du tout au tout selon l'espèce et/ou le mode opératoire. Il est très difficile d'en établir une synthèse cohérente. Avant de passer en revue les principaux résultats de la littérature, il paraît donc important de rappeler les deux points suivants :

- Pour mettre en évidence un effet, les expériences sont souvent menées avec des doses très élevées de peptide, c'est-à-dire des doses extra-physiologiques. Bien sûr, l'efficacité des mécanismes de dégradation, en particulier dans le sérum, entraîne une élimination extrêmement rapide du peptide, et donc l'arrêt du signal. Et de fait, des expériences réalisées en présence d'inhibiteurs de peptidases ont permis de potentialiser le signal neuroten-sinergique (Coquerel et al., 1986; Dubuc et al., 1988).

Mais les résultats obtenus avec des concentrations très élevées sont souvent difficiles à interpréter. Plusieurs facteurs peuvent intervenir.

Ainsi à forte concentration, la neurotensine perd sa sélectivité pour ses seuls récepteurs et peut se lier à d'autres types de récepteurs. Le récepteur de l'apamine est un candidat de choix, avec une affinité de 170 nM pour la neurotensine (Hugues et al., 1982). De plus, à dose élevée le peptide peut diffuser plus loin et activer d'autres circuits neuronaux.

Ce type d'interférence explique que l'on ait pu montrer, dans une même expérience, des effets opposés selon la dose utilisée. Par exemple la perfusion intrathécale de 10 mg de NT dans la moelle épinière de chat soumis au test d'injection abdominale d'acide acétique dilué a un effet antinociceptif ; mais cet effet est réversé avec 30 mg de NT et totalement annulé avec 100 mg de NT (Yaksh et al., 1982). On peut comparer les doses employées au cours de ce test, avec les taux de NT endogène mesurés par ces mêmes auteurs : la stimulation du nerf sciatique se traduit par une libération spinale de NT de l'ordre de 20 pg en 30 minutes. Les doses employées pour les expériences étaient donc 1 000 000 de fois supérieures aux concentrations physiologiques, assez élevées pour perturber l'ensemble du métabolisme cellulaire.

- La demie-vie plasmatique de la NT 1-13 injectée est extrèmement brève : chez le rat pour une injection de 500 pmol/kg elle est d'environ une demi minute (Aronin et al., 1982). On peut donc se demander si les effets observés sont toujours bien imputables à la NT ou s'il ne sont pas parfois le fait des segments 1-8 et 1-11 qui ont une durée de vie 10 fois supérieure (5 à 6 minutes; Aronin et al., 1982).

De fait, il a déja été montré que chez le rat, ces deux peptides agissaient exactement comme la neurotensine native sur les sécrétions du pancréas exocrine (Nustede et al., 1989; Trimble et al., 1987) et sur la cytoprotection de l'estomac (Hernandez et al., 1984b) et que chez l'homme, le peptide 1-8 était capable de diminuer la sécrétion acide de l'estomac (Holst Pedersen et al., 1986).

Etant donnée la très mauvaise affinité du peptide NT-(1-8) pour les récepteurs actuellement connus de la neurotensine (> 1 mM) (Kitabgi, et al., 1985), il reste à identifier le récepteur par l'intermédiaire duquel s'opère cet effet.