V - Effets pharmacologiques et biologiques de la neurotensine :

V - A - Effets de la neurotensine dans le système nerveux central :

V-A-1-Effets de type neuroleptique :

La NT après injection intracisternale ou intracérébroventriculaire induit un ensemble de syndromes de type neuroleptique : diminution de l'activité locomotrice spontanée (van Wimersma Greidanus, et al., 1982), hypothermie (Nemeroff et al., 1979), potentialisation des effets sédatifs de l'alcool (Frye et al., 1981; Luttinger et al., 1981) et des barbituriques (Luttinger et al., 1982a).

Nous avons vu que la neurotensine dans le cerveau est largement colocalisée avec la dopamine. Les effets de type neuroleptique observés pourraient donc résulter d'une inter-action négative de la neurotensine avec les voies dopaminergiques. Et de fait, une perfusion de NT (10 nM) dans le noyau accumbens se traduit par une très nette diminution de la libération de dopamine (Tanganelli et al., 1994).

Si l'ensemble des effets décrits ci dessus présente une cohérence certaine, en fait, selon le lieu d'injection, la quantité injectée et l'état de veille de l'animal (anesthésié ou éveillé), les résultats obtenus peuvent totalement diverger. Ainsi la perfusion de NT à forte dose (1 mM) dans le noyau accumbens se traduit non plus par une diminution, mais par une augmentation de la libération de dopamine (Tanganelli et al., 1994).

- Diminution de l'activité locomotrice :
Chez le rat, une diminution de l'activité locomotrice spontanée intervient après injection intracérébroventriculaire, (Elliott, et al., 1986, van Wimersma Greidanus, et al., 1982) ou intrathécale (Osbahr, et al., 1981) de NT. Cet effet n'est toutefois significatif que pour des doses très élevées : 10 à 30 mg. Lorsque la neurotensine est injectée dans le noyau accumbens, elle n'a aucun effet intrinsèque mais elle diminue considérablement l'effet excitateur des amphétamines (Ervin et al., 1981).

Dans le but d'apprécier le rôle de la neurotensine endogène, des injections intra-cérébroventriculaires d'anticorps anti-NT ont été réalisées chez le rat maintenu en état d'éveil. Bien qu'il n'ait pas été prouvé que des anticorps soient capables de diffuser dans le tissu nerveux, ces injections se sont traduites par une nette augmentation de l'activité locomotrice, corrélée à une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Wagstaff et al., 1994). La NT pourrait donc bien moduler l'activité dopaminergique des voies mésolimbiques, en réprimant la libération de dopamine.

En revanche, la NT peut également induire des effets de type psychostimulant. Ainsi, une augmentation de l'activité locomotrice est observée après injection dans l'aire tegmentaire ventrale et à un moindre degré dans l'hippocampe (Cador et al., 1985; Cervo et al., 1992; Elliott and Nemeroff, 1986; Kalivas et al., 1981).
Après injection dans le striatum, la NT induit un comportement de rotation (Gully et al., 1993). En stimulant les récepteurs D2 par un agoniste (l'apomorphine), on observe un comportement identique qui peut être inhibé par un antagoniste neurotensinergique (Poncelet et al., 1994).

- Thermorégulation :
L'injection de NT dans le système nerveux central de rongeurs peut induire, selon les conditions, une hypo ou une hyperthermie. En revanche, aucun effet n'a été observé chez le singe Maccaca fascicularis (Mora et al., 1984).

En injection intracérébroventriculaire ou intracisternale (Bissette et al., 1976; Nemeroff et al., 1977) et en injection intrathécale (Martin and Naruse, 1982), la NT provoque une hypothermie chez le rat et la souris. Cet effet est nettement amplifié lorsque l'animal est préalablement soumis au froid.

L'hypothermie est également provoquée par microinjection de NT dans un certain nombre de noyaux : l'aire préoptique médiane, le noyau ventral du tegmentum (Tsai), le plancher du quatrième ventricule, le tractus spinal des nerfs trijumaux et l'hypothalamus postérieur (Kalivas et al., 1982b). Le fait que toutes ces régions contiennent de la neurotensine permet de penser que la NT endogène pourrait effectivement intervenir en tant que modulateur physiologique de la température corporelle.

Lorsque la NT est injectée directement dans l'aire tegmentaire ventrale, l'hypothermie peut être réversée par un antagoniste dopaminergique (Kalivas et al., 1985), ce qui permet là encore de penser qu'une partie de cet effet pourrait résulter d'une interaction avec le système mésolimbique dopaminergique. Et de fait, une réduction du taux de catécholamine par la 6-hydroxydopamine se traduit par une potentialisation de l'hypothermie induite par la NT (Nemeroff et al., 1980).

Toutefois, il ne s'agit pas de la seule voie d'action, car l'hypothermie induite par injection intra-cérébroventriculaire de NT peut être inhibée par la TRH (Hernandez et al., 1984a; Nemeroff et al., 1980) et par des antagonistes H1 et H2 (Kandasamy et al., 1991). Nous verrons d'ailleurs plus loin que le récepteur NTR2, probablement responsable de l'effet hypothermiant de la NT, est spécifiquement antagonisé par un anti-histaminique H1, la lévocabastine.

Quelques effets hyperthermiants ont également été décrits. Des injections réalisées en atmosphère chaude (30 à 34 degrés C) ont induit une hyperthermie chez le rat (Chandra et al., 1981) et le lapin (Vybiral et al., 1986). L'injection de NT dans l'aire préoptique se traduit par un effet biphasique : hyperthermie à faible concentration (5 à 50 ng) et hypothermie à forte concentration (5 mg) (Figure 14, Benmoussa et al., 1996). Enfin, certains auteurs ont noté qu'à très forte concentration en peptide (50 à 100 mg en i.c.v.) après une phase d'hypothermie succède une phase d'hyperthermie ; mais cette dernière pourrait très bien n'être qu'un effet "rebond" (Basilico et al., 1992).

En conclusion, il est difficile de faire une synthèse des effets observés qui permettrait d'estimer l'importance fonctionnelle de la NT dans la thermorégulation corporelle.

On peut noter qu'une étude réalisée sur un groupe d'enfants présentant un épisode fébrile important (méningite) a montré une diminution notable des taux de NT dans le liquide céphalo-rachidien (Muraki et al., 1987b). Ce résultat permet d'envisager une relation entre cette diminution et l'hyperthermie, d'autant que la fièvre s'accompagne d'une augmentation des taux de prostaglandines qui inhibent totalement l'effet hypothermiant de la NT (Mason et al., 1982). Seules des études sur des cohortes plus importantes, et avec des pathologies différentes, n'impliquant pas aussi directement le système nerveux central, permettrait de confirmer cette observation.

- Interaction avec les barbituriques et l'alcool :
Chez la souris, une injection intracisternale de neurotensine potentialise les effets sédatifs et hypothermiants des barbituriques (Nemeroff et al., 1977) et de l'alcool (Luttinger et al., 1981; Luttinger et al. 1983). L'amplification de l'effet des barbituriques semble passer par une diminution de leur élimination en particulier au niveau du foie ; en revanche l'alcoolémie n'est pas modifiée par la neurotensine (Luttinger et al., 1982a).