V - Effets pharmacologiques et biologiques de la neurotensine :
V - A - Effets de la neurotensine dans le système nerveux central :
V-A-3 Effets antinociceptifs :
Les résultats des tests destinés à évaluer les propriétés analgésiques d'une drogue ou d'une molécule endogène sont encore plus difficiles à interpréter que les effets pharmacologiques déjà cités, car ils font intervenir deux types de variables: le mode d'administration de la molécule et la nature de l'effet mesuré.
Comme nous l'avons déja vu pour l'hypothermie ou le comportement alimentaire, selon le lieu d'injection et même selon la quantité injectée, on pourra observer des effets diamétralement opposés. Ceci découle de la complexité anatomo-fonctionnelle du système nerveux et de la multiplicité des interactions possibles.
Les expériences d'analgésie sont réalisées sur des animaux soumis à des stress variés, chaleur avec le test de la plaque chaude, pincement ou chaleur pour le retrait de la queue, injection d'acide acétique pour les crampes abdo-minales, etc... Et les mesures concernent donc des variables différentes et complexes qui traduisent de façon indirecte la notion d'analgésie.
Ainsi, la mesure du temps de latence pour exécuter un mouvement d'évitement de la douleur fait intervenir deux paramètres : l'intensité de la sensation douloureuse bien sūr, mais aussi la volonté de réagir vite et le tonus musculaire, qui peuvent être très altérés si l'on admet que la neurotensine a des propriétés neuroleptiques.
De même, dans les tests où l'animal est soumis à une contrainte thermique, il faudra se rappeler que la neurotensine peut perturber l'homéothermie et donc fausser l'interprétation des résultats.
En résumé, on ne sera donc pas surpris de voir que les expériences menées avec la NT, si elles se traduisent le plus souvent par un effet analgésique, peuvent dans certains cas n'induire aucun effet ou même un effet hyperalgésique.
La neurotensine exerce un effet antinociceptif après injection intracisternale à fortes doses (Osbahr et al., 1981), en intrathécal (Hylden and Wilcox, 1983), intracérébroventriculaire (Pazos et al., 1984) ou directement dans certains noyaux naturellement riches en fibres neurotensiner-giques : le noyau central de l'amygdale, l'aire préoptique médiane, le thalamus ventro-médian, l'aire périaqueductale grise, la formation pontique réticulaire (Kalivas et al., 1982b) et le raphé magnus (Urban and Smith, 1993). L'intensité de la réponse est fonction du lieu d'injection : lorsque la neurotensine est injectée directement dans le noyau central de l'amygdale, l'effet est beaucoup plus important qu'après injection intra-cérébroventriculaire (Kalivas et al., 1982a).
Comme beaucoup d'autres effets induits par la neurotensine, l'analgésie est antagonisée par la TRH (Hernandez et al., 1984a).
Dans le but de mettre en évidence une réponse physiologique neurotensinergique à une situation de souffrance, des études de micro-dialyse ont été réalisées chez la souris : elles ont permis de montrer une libération de neurotensine dans l'aire périaqueductale grise après inflammation de la patte par l'adjuvant de Freund (Williams et al., 1995). On notera toutefois que cette libération de NT est plus faible que la libération simultanée de met-enképhaline. Or une injection de morphine ou de DAGO dans l'aire périaqueductale grise suffit à induire une libération de neurotensine, en dehors de toute stimulation douloureuse (Stiller et al., 1997).
Il est donc difficile de savoir si la libération de neurotensine observée par Williams et coll. est une réponse analgésiante répondant à la sensation douloureuse ou une résultante de la libération de peptide opiacé. D'autant qu'il a été montré que la neurotensine antagonise l'analgésie induite par les enképhalines (Herman, et al., 1984).
Et de fait, de nombreuses expériences prouvent qu'il doit exister un jeu complexe d'interactions entre les deux systèmes, bien que l'analgésie induite par la NT ne soit pas réversée par la naloxone (Coquerel et al., 1986; Osbahr et al., 1981). Ainsi chez des souris rendues tolérantes à la morphine, l'effet antinociceptif de la NT est très atténué (Luttinger et al., 1983). De plus, un antagoniste des récepteurs de la neurotensine, le SR 48692 amplifie l'analgésie induite par la morphine (Smith et al., 1997).
Au niveau spinal également la neurotensine antagonise l'analgésie induite par la morphine (Stachura and Herman, 1991).
Il semble donc qu'une réponse physiologique qui se traduit par une augmentation modérée des taux de neurotensine pourrait correspondre à un rétablissement de la sensation douloureuse atténuée par les enképhalines, et non pas à un renforcement de cet effet.
Et de fait, lorsque les quantités injectées sont faibles (0,03 à 0,3 pmol), c'est-à-dire plus proches des concentrations physiologiques, l'effet observé est une hyperalgésie. Ce phénomène a été observé après injection dans le raphe magnus (Urban, et al., 1999, Urban and Gebhart, 1997, Urban and Smith, 1993) (
Figure 15) et dans la medulla médiane rostroventrale (Smith et al., 1997) alors que nous avons vu que dans ces mêmes zones, des doses plus élevées induisent une analgésie.
L'existence de plusieurs sous-types de récepteurs de la NT présentant des affinités et des propriétés fonctionnelles différentes pourraient en partie expliquer ce mécanisme.
