V - B - Effets de la neurotensine en périphérie (Tableau 4) :

V - B - 1 - Effets sur l'appareil gastro-intestinal :

De nombreux éléments anatomiques, physiologiques, et pharmacologiques ont rapidement amené à penser que la NT pourrait jouer un rôle de type hormonal dans le tractus gastro-intestinal. Deux points sont particulièrement importants. Tout d'abord, le fait que la NT soit libérée dans le sang (circulation porte) à la suite d'un stimulus physiologique (l'ingestion d'aliments, et de lipides en particulier).

Et d'autre part, le fait que les effets gastrointestinaux observés dans les tests pharmacologiques soient obtenus avec de faibles concentrations de peptides, identiques aux concentrations plasmatiques observées après une prise alimentaire (Blackburn et al., 1980; Rosell, 1980). Toutefois, avant de passer en revue les principaux résultats, il faut rappeler, comme nous l'avons déjà signalé plus haut, que la demi-vie plasmatique du peptide est extrêmement brève et qu'une partie de l'immunoréactivité retrouvée correspond aux peptides 1-8 et 1-10 ( Hammer et al., 1980; Aronin et al., 1982). Et de fait, les variations des taux de NT plasmatiques enregistrées concernent essentiellement la circulation porte, mais pas la circulation périphérique (Ferris et al., 1985; Mogard et al., 1986).

Chez l'homme, la neurotensine est libérée dans la circulation après un repas riche en lipides (Mashford, 1978; Rosell and Rokaeus, 1979; Hammer et al., 1982; Evers et al., 1991; Gullo et al., 1998). Trente minutes après le repas, on note une élévation spectaculaire des taux plasmatiques de NT intacte et de NT 1-8 (Theodorsson-Norheim and Rosell, 1983), directement proportionnelle à la valeur énergétique du repas (Go and Demol, 1981; Parker et al., 1995). Cette libération de NT est nettement réduite par une injection de naloxone (Champion et al., 1982).

Ce mécanisme pourrait avoir de nombreux retentissements sur l'ensemble du système digestif comme en témoignent les nombreuses expériences réalisées soit In vivo, soit sur organe isolé, pour tenter de mimer les effets de la libération de NT dans la circulation.

Ainsi, une infusion intraveineuse de concentrations équivalentes aux concentrations portales postprandiales de neurotensine se traduit par une inhibition des sécrétions acides (Skov Olsen et al., 1983) et peptidiques de l'estomac (Blackburn et al., 1980) ainsi que par une diminution extrêmement rapide de la pression œsophagienne (Theodorsson-Norheim et al., 1983; Horstmann et al., 1999).

L'injection de NT dans le système porte induit une augmentation des sécrétions de bicarbonate et de protéines du pancréas exocrine (Harada et al., 1986), une hyperglycémie par mobilisation du glycogène hépatique (Carraway et al., 1976) et une hypercholestérolémie (Peric-Golia et al., 1979; Peric-Golia et al., 1984). Comme nous l'avons déjà signalé plus haut, les peptides 1-8 et 1-11 résultant du catabolisme de la neurotensine, et retrouvés majoritairement au niveau plasmatique, sont aussi efficaces que le peptide natif pour activer les sécrétions du pancréas exocrine (Nustede et al., 1989; Trimble et al., 1987) et sont capables d'inhiber les secrétions acides de l'estomac (Holst Pedersen et al., 1986). A l'heure actuelle, aucune donnée ne permet d'identifier la cible moléculaire des peptides N-terminaux de la neurotensine qui ne reconnaissent aucun récepteur identifié de la neurotensine.

Cette libération de NT accompagnant une prise alimentaire pourrait également jouer un rôle dans la régulation de l'appétit. En effet, bien que cette fonction soit à priori essentiellement sous contrôle hypothalamique, une injection intrapéritonéale de NT chez des souris normale et ob-ob (Bailey and Flatt, 1986), ou chez des rats (Sandoval and Kulkosky, 1992) produit une perte de l'appétit rapide mais transitoire. Il se pourrait donc que la libération intestinale de NT induite par l'absorption d'un bol alimentaire, en stimulant l'élévation du glucose plasmatique, participe au déclencement d'un signal de satiété post-prandial.

La neurotensine modifie le péristaltisme gastro-intestinal, mais les résultats obtenus sont très différents selon les conditions opératoires et l'animal étudié. Les nombreuses études réalisées In vitro sur des portions de muscles gastriques ou intestinaux ont donné des résultats extrêmement variables d'une espèce à l'autre. Ainsi par exemple, la neurotensine relaxe l'iléon de rat, contracte l'iléon de cobaye (Kitabgi and Freychet, 1978), relache le côlon de cobaye (Kitabgi and Vincent, 1981) et contracte le côlon de rat (Mule et al., 1995) ! (Figure 16)

En fait, la neurotensine testée séparément sur les muscles longitudinaux et sur les muscles circulaires relâche les muscles longitudinaux et contracte les muscles circulaires après une courte phase de relâchement chez le rat (Mule et al., 1992) et chez le chien (Christinck et al., 1992). Sur des préparations de plexus myentérique d'iléon de cobaye, la neurotensine induit également une réponse complexe : à faible dose, une inhibition sensible à l'apamine ; et à forte dose, après une courte phase d'inhibition, une contraction sensible à la tétrodotoxine (Huidobro-Toro and Zhu, 1984). L'ensemble de ces résultats permet de supposer l'existence de plusieurs sous-types de récepteurs et d'innervations très diverses. On peut donc supposer que les réponses observées sont la résultante de ces composantes, avec une dominante variable selon le tissu et l'espèce considérés.

In vivo, la neurotensine injectée au moment d'un repas ralentit systématiquement la vidange gastrique, aussi bien chez l'homme (Thor and Rokaeus, 1983) que chez le chien (Buhner and Ehrlein, 1989) ou chez le rat (Hellstrom et al., 1982). Cette réponse est à mettre en relation avec l'observation d'une augmentation du taux de neurotensine plasmatique chez des patients présentant un ralentissement de la vidange de l'estomac (Bardella et al., 2000).

La réponse au niveau intestinal semble plus ou moins varier selon l'espèce. Ainsi, on note chez l'homme une augmentation du nombre et de l'amplitude des contractions du duodénum. (Thor and Rokaeus, 1983) ; par contre chez le rat (Hellstrom et al., 1982) et chez le chien (Buhner and Ehrlein, 1989) on a pu montrer que la neurotensine ralentissait la progression du chyme en retardant la vidange iléo-coecale, et en ralentissant la motilité côlique. Ce mécanisme assure une augmentation de la diffusion du contenu intestinal et pourrait donc permettre d'améliorer l'absorption des nutriments, d'autant que la neurotensine améliore la translocation de l'acide oléique à travers la paroi intestinale (Armstrong et al., 1986).

D'autres modifications fonctionnelles peuvent être associées au pic de NT plasmatique post-prandial, en particulier une augmentation du flux sanguin dans l'iléon (Baca et al., 1981) et une diminution du débit sanguin dans le tissu adipeux abdominal (Linde et al., 1982). On peut noter que la NT a un effet contractant sur de nombreux autres muscles lisses : muscles de la trachée chez le cobaye (Mizrahi et al., 1982), muscle anococcygéen chez la souris (Gibson et al., 1984), trompe de Falloppe chez la femme (Reinecke 1987), utérus chez la ratte (Carraway and Leeman, 1973) et vésicule biliaire chez le cobaye (Yamasato and Nakayama, 1988) et chez le chien (Fujimura, 1989). En revanche, la NT n'agit pas sur la vésicule biliaire de l'homme ou du lapin (Guo et al., 1989).