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Mécanismes de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines-G.

Auteur : Dr. Philippe SARRET - CNRS UPR 411 - Sophia Antipolis, France.

Institut et Hôpital Neurologique de Montréal, Université McGill - Montréal, Québec, Canada.


AVANT-PROPOS :

L'évolution des organismes multicellulaires et leur capacité à se doter d'organes de plus en plus complexes, comme le cerveau des vertébrés, sont étroitement liées à la facilité des cellules à communiquer entres elles et avec le milieu environnant. Une des découvertes les plus surprenantes de ces dernières années a été la démonstration que les récepteurs membranaires chargés de reconnaître les molécules messages de la communication intercellulaire (les hormones, les facteurs de croissance, les neurotransmetteurs...) appartiennent à un petit nombre (quatre) de familles de protéines. La plus nombreuse est sans aucun doute celle des récepteurs à sept domaines transmembranaires (aussi appelés récepteurs hepta-hélices). La première partie de ce manuscrit de thèse est consacrée à l'évolution de la notion de transduction du signal ainsi qu'à la nouvelle classification de ces récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines-G (RCPG).

Après activation du récepteur par un message spécifique, plusieurs mécanismes permettent de réguler la durée et l'intensité du signal. L'inactivation des RCPG (ou "turn-off"), importante du point de vue physiologique et pharmacologique, est traitée dans la deuxième partie du manuscrit. Ces signaux sont atténués par des mécanismes opérant au niveau de l'agoniste, du récepteur, des protéines-G ou encore au niveau des nombreuses étapes en aval de la voie de signalisation. La compréhension détaillée du "turn off" est d'autant plus importante que l'on estime que 60% des médicaments prescrits actuellement utilisent une cible liée au mécanisme de transduction de ces récepteurs.

Parmi les molécules capables de déclencher la cascade signalétique des RCPG, on trouve la classe des neuropeptides. La troisième partie de ce manuscrit est consacrée à l'étude des récepteurs de l'un de ces neuropeptides : la somatostatine (ou SRIF : somatotropin-release-inhibitory factor). L'hétérogénéité de ces récepteurs fut confirmée, dès 1992, par le clonage de cinq sous-types appartenant tous à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplés aux protéines-G trimériques. Cette diversité a engendré de nombreuses études visant à apprécier la part fonctionnelle de chaque récepteur dans les multiples actions physiologiques du SRIF. Les premières études pharmacologiques et biochimiques laissaient déjà présager de la complexité du système somatostatinergique. En effet, chacun de ces récepteurs, ne possédant pas de fonction univoque, est capable de recruter différentes voies de transduction. Seules, la régulation fonctionnelle de l'endocytose des récepteurs de la somatostatine et l'interaction somatostatine-hormone de croissance (GH) seront abordées.

Enfin la quatrième partie de ce manuscrit se focalise sur une autre classe de récepteurs aux neuropeptides : les récepteurs de la neurotensine. Trois récepteurs de la neurotensine (NT), de structures et de masses moléculaires différentes, ont pu être clonés au cours de ces dix dernières années. L'essentiel de ce chapitre sera consacré à la caractérisation du récepteur de basse affinité de la NT. Un nouvel élément dans la connaissance moléculaire du système neurotensinergique sera également évoqué avec l'existence d'un nouveau type de récepteur pour la NT n'appartenant pas à la famille des RCPG.

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