I - LES RECEPTEURS COUPLES AUX PROTEINES-G :
I-1 UTILISER UN RCPG POUR COMMUNIQUER :
I-11 Ligands et réseau de transduction des RCPG :
Introduite en 1905 par John Newport Langley, la notion de récepteur pharmacologique était encore conceptuelle il y a trente ans, aucune étude n'ayant démontré l'existence ni même la nature d'une molécule réceptrice. C'est la mise au point de techniques de radiomarquage des ligands qui a permis, à la fin des années 1960, le développement des études de caractérisation moléculaire des récepteurs et des mécanismes de transduction du signal intracellulaire. La technique de marquage au tritium, tout en préservant l'activité biologique du ligand, s'avéra particulièrement performante. Les récepteurs canaux ioniques et, en particulier, les récepteurs cholinergiques nicotiniques (Meunier et al., 1972), les récepteurs peptidiques du glucagon (Rodbell et al., 1974), de l'insuline (Cuatrecasas, 1971) et de l'ocytocine (Bockaert et al., 1972) furent les premiers récepteurs analysés.

Parmi les récepteurs membranaires identifiés, la classe des RCPG qui comprend plusieurs milliers de membres (1% du génome) illustre parfaitement, par sa diversité de structures et de fonctions, l'idée de François Jacob : "le bricolage moléculaire de l'évolution". Les RCPG sont, en effet, capables d'assurer la reconnaissance et la transduction de messages aussi variés que ceux des acides aminés (acide glutamique...), des peptides (angiotensine, neurotensine, somatostatine...), des protéines (thyrotropine (TSH), hormone folliculo-stimulante (FSH)...), des amines (acétylcholine, adrénaline, sérotonine...), des lipides (prostaglandines, leukotriènes...), des nucléotides et des nucléosides (adénosine ou ATP). Les ions (Ca⁺⁺), les molécules odorantes et gustatives, les photons et les phéromones font également partie des signaux extracellulaires reconnus par les RCPG (figure 1) (Bockaert, 1995 - pour revue : Botto, 1997).

Figure 1

Les RCPG sont des protéines monomériques, à sept domaines transmembranaires (I à VII) possédant une structure en hélice a, reliés par trois boucles externes (e1, e2, e3) et trois boucles internes (i1, i2, i3). Cette structure secondaire, fondée sur l'analyse d'hydropathie de la protéine et parfois sur des expériences de mutagenèse dirigée, est spéculative pour la grande majorité des RCPG. Cependant, aucune expérience n'est venue infirmer cette structure hypothétique obtenue pour l'un d'entre eux : la rhodopsine. L'analyse en microscopie électronique de la rhodopsine, à l'état de cristal bidimensionnel, ayant permis de définir la morphologie de ce récepteur avec une résolution de 9 Å ;, confirme la présence des sept domaines transmembranaires (Schertler et al., 1993). Ces sept segments transmembranaires constituent le "corps central" de ces récepteurs et le changement de conformation de cette région, qui fait suite à la liaison du ligand, est probablement responsable de l'activation des RCPG (Bockaert et Pin, 1999).

Ce signal extracellulaire est ensuite transduit à l'intérieur de la cellule par l'intermédiaire de protéines-G liant les nucléotides guanyliques (GDP et GTP). La diversité, énoncée précédemment pour les molécules messages, se retrouve également au niveau de ces protéines hétérotrimériques composées des sous-unités nommées Ga,Gb, Gg. A ce jour, on dénombre 17 gènes codant pour des sous-unités Ga, 5 pour les sous-unités Gb, et 12 pour les sous-unités Gg, (Neer, 1995). Une association aléatoire entre ces sous-unités pour former des hétérotrimères pourrait générer des centaines d'espèces différentes. Cependant, toutes les combinaisons ne sont pas possibles, notamment pour la formation du couple bg. De même, les RCPG semblent avoir plus d'affinité pour certains hétérotrimères que pour d'autres. Il n'en demeure pas moins qu'un récepteur peut activer plusieurs protéines-G différentes.

Plusieurs effecteurs intracellulaires peuvent être modulés directement ou indirectement par l'activation des différentes sous-unités Ga et Gbg, des protéines-G (figure 1). Les effecteurs contrôlés par les sous-unités Ga peuvent être des enzymes (phospholipases A2 et C, adénylyl- et guanylyl-cyclases, c-jun kinase, tyrosine-phosphatase (SH-PTP2)...), dont l'activation va influer sur le taux de seconds messagers produits ou libérés (phosphoinositides et diacyls-glycérols, Ca⁺⁺, cAMP, cGMP...), des canaux (à conductances potassiques, calciques, sodiques ou chlores), des échangeurs ioniques (sodium/proton) ou plus récemment des kinases (tyrosines kinases Btk (Bruton's tyrosine kinase), MAP kinases (Mitogen-Activated protein kinase) (Bockaert et Pin, 1998).

On sait maintenant que Gbg peut également moduler l'activité d'effecteurs au moins aussi nombreux que ceux controlés par Ga. On retrouve les canaux (à conductances sodique, calcique dépendante du voltage (N et P/Q) ou potassique à rectification entrante (GIRK : G protein inward rectifyer K+ channel)...), les enzymes dites "classiques" (phospholipases A2 et C, adénylyl-cyclase I, II, IV, tyrosine-phosphatase (SH-PTP1)...) ainsi qu'un nombre important de kinases (phosphoinositide 3-kinase, b-adrenergic receptor kinases, c-jun kinase, MAP kinases, tyrosines kinases Btk et Tsk (Tsk : T-cell-specific kinase).