I-13 Régulation du couplage des RCPG aux protéines-G par modifications post-transcriptionnelles et post-traductionnelles :

I-131 Modifications post-transcriptionnelles :
L'épissage constitue un moyen pour modifier et réguler la spécificité et l'intensité du couplage des RCPG aux protéines-G. Cette modification post-transcriptionnelle du récepteur se produit le plus souvent au niveau de la troisième boucle intracellulaire i3 ou au niveau de la queue C-terminale.

Figure 4

Les variants d'épissage du récepteur du PACAP (PVR1) donne un exemple du rôle de i3 dans la spécificité de couplage aux protéines-G. Il existe six variants d'épissage de ce récepteur qui diffèrent au niveau de la partie C-terminale de i3 (Spengler et al., 1993). La forme "s" est la plus courte, les autres formes ont, en plus, une ou deux cassettes (hip, hop1, hop2) (figure 4A). La forme "s" et les variants hop sont couplés à Gas (activation de l'adénylyl-cyclase (AC)) et à Gaq (activation de la phospholipase C (PLC)). Le variant avec la cassette hip active l'AC mais pas la PLC, alors que les variants hip-hop ont un phénotype intermédiaire (figure 4B).

Figure 5

L'édition des ARNm permet de réguler encore plus finement le couplage entre les RCPG et les protéines-G. Citons l'exemple de l'un des récepteurs de la sérotonine : le récepteur 5-HT2c subit une édition de son ARNm, l'adénosine est convertie en inosine par une adénosine déaminase en quatre positions (A, B, C, D) codant pour des résidus localisés dans la boucle i2 (figure 5A). Dix ARNm différents sont présents dans le cerveau de rat, générant sept récepteurs qui diffèrent au niveau de i2 et dans leur capacité à stimuler la PLC (Burns et al., 1997). Cette modification post-transcriptionnelle mène à une réduction de l'efficacité de couplage entre le récepteur 5-HT2c et les protéines-G de 10 à 15 fois (figure 5B).


I-132 Modifications post-traductionnelles :

Figure 6

La phosphorylation des domaines intracellulaires des RCPG par diverses kinases, notamment les protéines kinases A, C ou GRK (G protein-coupled receptor kinases), induit une désensibilisation fonctionnelle de ces récepteurs. Cette partie sera abordée plus loin dans le chapitre consacré aux mécanismes d'inactivation des RCPG (voir chapitre II-2). Cependant, la phosphorylation peut intervenir, au-delà des mécanismes de désensibilisation, au niveau de la spécificité de couplage des RCPG.
A savoir, la phophorylation par la protéine kinase A (PKA) du résidu sérine 262 de la partie C-terminale de i3 du récepteur b2-adrénergique diminue l'activation de Gs et augmente la stimulation de Gi (Daaka et al., 1997). Ce changement de couplage du récepteur b2-adrénergique de Gs à Gi initie une nouvelle voie de transduction du signal passant par la cascade des MAP kinases (figure 6A).
De même, la capacité des récepteurs métabotropiques de l'acide glutamique type 5 (mGluR5) à produire un signal Ca⁺⁺ oscillant dépend de la phosphorylation par la protéine kinase C (PKC), de la thréonine 840 de la partie C-terminale du récepteur (figure 6B) (Kawabata et al., 1996).