I-14 "Infidélité" des RCPG pour les protéines-G :
La fonction essentielle des RCPG est d'assurer la reconnaissance du signal externe et de catalyser l'échange GDP/GTP au niveau du site nucléotidique des protéines-G hétérotrimériques auxquelles ils sont associés. Depuis ces trois dernières années, il est devenu clair que les RCPG peuvent interagir directement avec d'autres protéines.

I-141 Les protéines de type PDZ :

Figure 7

Les RCPG peuvent se lier directement à une famille de protéines présentant des domaines PDZ (pour PSD-95, dics-large et ZO-1). Ces domaines PDZ reconnaissent un motif de type (A/S)-T-X-(L/V) situé dans la région C-terminale des protéines cibles (Snow et al., 1998). Des variations importantes autour de cette séquence dite consensus sont pourtant décrites. Le récepteur b2-adrénergique établit un contact avec l'un des deux domaines PDZ du facteur régulateur de l'échangeur Na⁺/H⁺ (NHERF : Na⁺/H⁺-exchanger regulatory factor). Le motif reconnu par le NHERF dans la région C-terminale du récepteur b2-adrénergique est DSLL (Hall et al., 1998). Cette interaction joue un rôle dans la régulation de l'activité de l'échangeur Na⁺/H⁺ de type 3 (NHE3 : Na⁺/H⁺ exchanger type 3) (figure 7).
Le récepteur 5-HT2c est un autre exemple de la formation d'un complexe entre un RCPG et une protéine de type PDZ , MUPP1 (multi-PDZ-domain protein). L'implication fonctionnelle de cette interaction dans la signalisation des RCPG n'a pas été démontrée (Ullmer et al.,1998).

Les protéines connues pour interagir au niveau intracellulaire avec les RCPG sont impliquées dans la régulation (GRK et arrestines) et l'activité (protéines-G) de ces récepteurs. Récemment, les protéines dotées de domaines PDZ, dont le rôle dans la fonctionnalité des RCPG est maintenant connu (voir ci-dessus), se sont aussi vues impliquées dans la localisation subcellulaire de ces récepteurs. En effet, l'association entre la séquence C-terminale (Q-T-S-I-Stop) du récepteur de type 2 de la somatostatine (sst2) et le domaine PDZ de la cortBP1 (cortactin-binding protein), protéine interagissant avec la cortactine du cytosquelette et les filaments d'actine, établit un lien entre un RCPG et les constituants du cytosquelette (Zitzer et al., 1999). De même, après internalisation, la réapparition du récepteur b2-adrénergique à la surface cellulaire est contrôlée par une phosphoprotéine présentant un domaine PDZ. Cette protéine, nommée EBP50 (erzin-radixin-moesin(ERM)-binding phosphoprotein-50), se lie à la séquence C-terminale DSLL (décrite précédemment pour le NHERF) et au cytosquelette d'actine. L'inhibition de cette interaction bloque la capacité du récepteur b2-adrénergique à recycler à la membrane (Cao et al., 1999).

I-142 Les protéines de type EVH :

Figure 8

Récemment, une famille de protéines nommées Homer a été identifiée : Homer-1a, deux variants d'épissage Homer-1b et Homer-1c plus longs dans la partie C-terminale, ainsi que deux autres protéines distinctes mais proches structurellement Homer-2a/b et Homer-3. Ces protéines, localisées dans les régions post-synaptiques se lient aux récepteurs métabotropiques du groupe I (mGluR1a, mGluR5) (Brakeman et al., 1997). La reconnaissance du motif PPXXFR (appelé "Homer ligand") situé dans la région C-terminale du récepteur s'effectue par les domaines EVH (enabled/VASP homology) de la région amino-terminale de la protéine Homer (Tu et al., 1998). Ce motif se retrouve dans le récepteur adrénergique a1D mais la preuve d'une interaction avec Homer n'a pas encore été démontrée (Zhong et Minneman, 1999). A l'exception de Homer-1a, l'ensemble des protéines Homer présente la particularité de pouvoir se complexer en homo- ou hétéro-multimères via des domaines "coiled-coil" situés dans la région C-terminale (Xiao et al., 1998).
L'"Homer ligand" est également présent au niveau des récepteurs IP3 et ryanodine et l'existence de complexes formés entre les récepteurs métabotropiques, Homer-1 (b, c), Homer-2, Homer-3, et les récepteurs IP3 est maintenant établie (Tu et al., 1998). Cette association constitue un moyen supplémentaire pour libérer le Ca⁺⁺ stocké dans les réserves intracellulaires (figure 8). Homer-1a, caractérisé par l'absence de domaines "coiled-coil", exerce un effet compétiteur sur la formation des complexes entre les autres protéines Homer et les récepteurs mGluR et entraîne par conséquent une inhibition du relargage du Ca⁺⁺ en provenance des récepteurs IP3. Homer-1a est issu d'un gène précoce qui peut être rapidement induit et synthétisé au moment de la stimulation neuronale. L'augmentation de cette protéine laisse fortement supposer que Homer-1a réduit l'activité synaptique par un mécanisme de "feed back".

De plus, ces protéines Homer interviennent dans le trafic intracellulaire et l'expression membranaire des récepteurs métabotropiques. En 1999, Ciruela et al. soulignèrent le rôle de la protéine Homer-1a dans l'adressage du récepteur mGluR1a à la surface cellulaire. Les résultats obtenus par biotinylation des molécules de surface et par marquage immunofluorescent révèlent que la co-expression des ADNc codant pour ces deux protéines augmente la quantité des récepteurs mGluR1a au niveau membranaire (Ciruela et al., 1999). Par contre, l'expression conjointe de Homer-1b et du récepteur mGluR5 se traduit par la rétention de mGluR5 au niveau du réticulum endoplasmique (Roche et al., 1999).