I-3 DIVERSITE DES RCPG : NOUVELLE CLASSIFICATION. PASSAGE DE TROIS À CINQ CLASSES :
Il ne s'agit pas ici d'effectuer une description ou une énumération exhaustive des récepteurs couplés aux protéines-G mais simplement de définir les caractéristiques principales de chacune des cinq familles de RCPG. Chez les vertébrés, plusieurs familles de récepteurs hepta-hélices peuvent être définies selon que ces protéines partagent ou non des similarités au niveau de leurs séquences en acides aminés et selon la localisation du site de liaison de l'agoniste. Les récepteurs de la famille 1, de loin les plus nombreux sont avec ceux de la famille 2 et 3 les mieux caractérisés. Le couplage aux protéines-G des récepteurs des autres familles (famille 4 et 5) reste à démontrer pour la plupart d'entre eux.
I-31 La famille 1 :
Cette famille comprend la majorité des récepteurs hepta-hélices y compris les récepteurs olfactifs. Des acides aminés et séquences font la signature de ce groupe : l'aspartate (D) du TMII est très important pour le couplage aux protéines-G et pour le positionnement de l'arginine de la séquence DRY (ou ERW) trouvée dans tous les membres de la famille 1 ; deux cystéines forment un pont disulfure entre les boucles extracellulaires e1 et e2 ; des acides aminés hydrophobes (P, F, N) dans les domaines VI et VII sont importants pour l'activation.
La famille 1 peut être divisée en trois sous-groupes selon la localisation probable du site de liaison des agonistes.
I-311 le sous-groupe 1a :
Le sous-groupe 1a contient les récepteurs des petits ligands comme les amines, les nucléotides, ainsi que les stimuli visuels, gustatifs et olfactifs. Les prototypes dans ce groupe sont la rhodopsine et le récepteur b-adrénergique. Le site de liaison de l'agoniste est localisé entre les domaines transmembranaires (TMII à TMVI) qui constituent le "corps central" des récepteurs hepta-hélices (figure 13-1a).
I-312 le sous-groupe 1b :
Le sous-groupe 1b comprend les récepteurs des peptides, de certaines cytokines et de la thrombine. Le site de liaison de l'agoniste implique la partie N-terminale, les boucles externes e1, e2 et même e3 ainsi que la partie supérieure des domaines transmembranaires. L'interaction s'effectue à l'intérieur d'une cavité similaire à celle proposée pour la famille 1a (Trumpp-kallmeyer et al., 1995) (figure 13-1b).
I-313 le sous-groupe 1c :
Le sous-groupe 1c réunit les récepteurs des grosses hormones glycoprotéiques (thyrotropine, lutropine, follitropine) dont le site de liaison est essentiellement localisé dans la partie N-terminale externe. Ce domaine est souvent très long (350-400 résidus d'acides aminés) et contient des motifs répétés de 20 résidus riches en leucine. L'activation du corps central s'effectue par interaction avec les boucles e1 et e2 (Fernandez et Puett, 1996) (figure 13-1c).
I-32 La famille 2 :
La famille 2 regroupe un nombre plus restreint de récepteurs pour des hormones peptidiques assez grosses comme le glucagon, le PACAP, le VIP ou la sécrétine. Le site de liaison intéresse le domaine N-terminal, au moins la boucle externe e1 et peut-être le TMI (Pantaloni et al., 1996) (
figure 13-2). A noter dans cette famille un récepteur original, récemment cloné (Krasnoperov et al., 1997), dont le ligand naturel n'est pas connu, mais qui est activé par l'a-latrotoxine. Cette toxine du venin de l'araignée, appelée veuve noire, induit une exocytose massive des vésicules de neurotransmetteurs. Une autre particularité de ce récepteur est qu'il est composé de deux chaînes polypeptidiques provenant de la protéolyse d'un seul précurseur.
I-33 La famille 3 :
La famille 3 n'a longtemps compris que les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) et un récepteur "calcium-sensing" (CaR) chargé de détecter les concentrations extracellulaires de Ca
++ au niveau des glandes parathyroïdes. Elle s'est enrichie de nouveaux membres en 1997 : les récepteurs de type B de l'acide g-aminobutyrique (GABAB) et une sous famille de récepteurs aux phéromones des vertébrés (VR1, Go VN1, Go VN2) co-exprimés avec la protéine-G de type Go au niveau des neurones de l'organe voméronasal (Herrada et Dulac, 1997 - Matsunami et Buck, 1997). Le site de liaison des récepteurs de cette famille est localisé entre deux lobes formés par le repliement du domaine N-terminal (
figure 13-3).
I-34 La famille 4 :
Cette famille a été récemment identifiée par le clonage d'un certain nombre de récepteurs exprimés dans les neurones sensoriels de l'organe voméronasal (VN1, VN4, VN6) exprimant la protéine-G de type Gi (Dulac et Axel, 1995). Ces protéines constituent très probablement des récepteurs pour certaines phéromones reconnues pour agir sur ces cellules. En dehors de ces récepteurs, aucun autre membre de cette famille n'a encore été identifié. Le site de liaison et le mode d'activation restent encore à découvrir (
figure 13-4).
I-35 La famille 5 :
La famille 5 est constituée d'un grand nombre de récepteurs homologues à "frizzled" ainsi qu'à "smoothened" identifiés tout d'abord comme des gènes impliqués dans le développement chez la drosophile.
- Les récepteurs hepta-hélices "smoothened", dont l'équivalent est vSmo chez les vertébrés, inhibent vraisemblablement l'adénylyl cyclase par l'activation de Gi. Ces récepteurs sont intéressants car leur activité est en permanence inhibée par un autre récepteur à 10 TM, "patched", qui est lui-même le récepteur d'un morphogène important ("hedgehog") impliqué dans le développement embryonnaire et notamment la segmentation. La fixation du ligand "hedgehog" sur "patched" supprime l'inhibition de "patched" sur "smoothened" (Perrimon, 1996) (figure 13-5).
- La caractérisation des récepteurs de type "frizzled" a déjà été évoquée et illustrée dans le chapitre I-22 portant sur les protéines RGS (figure 12E).
La famille des récepteurs de l'AMPc (cAR1, cAR2, cAR3, cAR4) caractérisée chez Dictyostelium discoideum par Klein et al en 1988 n'a toujours aucun homologue connu chez les vertébrés à ce jour (Klein et al., 1988).
