II - MECANISMES D'INACTIVATION DES RCPG :
La diversité observée pour les ligands, les récepteurs, les protéines-G et les effecteurs (chapitre I) se retrouve également dans les mécanismes conduisant à l'inactivation des RCPG. Les réponses cellulaires engendrées par ces RCPG sont habituellement rapidement atténuées. Cet arrêt du signal (ou "turn-off") résulte de la mise en place de mécanismes régulateurs opérant au niveau des différents acteurs de la cascade signalétique.

II-1 SUPPRESSION DE L'AGONISTE DU MILIEU EXTRACELLULAIRE :
La première étape de la désensibilisation concerne le ligand. Plusieurs processus contribuent à la suppression de l'agoniste du milieu extracellulaire :

II-11 Mécanisme de recapture :

Figure 14

La recapture ("uptake") du ligand par des transporteurs spécifiques tels que GAT-1 (tranporteur de l'acide g-aminobutyrique) constitue un moyen efficace pour éliminer l'agoniste du milieu extracellulaire. Cependant, si ce mécanisme empêche effectivement la persistence de la stimulation, il autorise également la réutilisation de l'agoniste dans un second cycle d'activation.
Cet "uptake" dépend aussi de la nature de l'agoniste. Au niveau synaptique, les amines telles que la dopamine, la noradrénaline ou la sérotonine sont capturées par des transporteurs situés au niveau de la cellule sécrétrice sans subir aucune dégradation enzymatique (figure 14A). Par contre, dans le cas de l'acétylcholine, c'est un des produits de dégradation, la choline, qui devient la cible des transporteurs. Cette choline récupérée sert à la synthèse de nouvelles molécules d'acétylcholine (Böhm et al., 1997a) (figure 14B).

II-12 Dégradation extracellulaire de l'agoniste :
La dégradation extracellulaire des hormones peptidiques et des neurotransmetteurs constitue le mécanisme principal de suppression de l'agoniste. Les effets de l'acétylcholine, libérée à partir des terminaisons nerveuses pré-synaptiques sont rapidement atténués par l'activité enzymatique de l'acétylcholinestérase, localisée sur la membrane de la cellule cible (formation de deux produits de dégradation, l'acétate et la choline) (figure 14B). De la même façon, de nombreuses protéinases peuvent agir afin de réguler la concentration en messagers peptidiques. L'affinité de ces enzymes pour leurs substrats peptidiques (environ 50 mM) est faible comparée à celle des neuropeptides pour leurs récepteurs (nM). Cependant, cette différence d'affinité est souvent compensée par la forte concentration et la localisation idéale de ces enzymes au voisinage des récepteurs. Par opposition à la spécificité de l'acétylcholinestérase, les peptidases dégradent plusieurs peptides. Par exemple, les enképhalines, la bradykinine, la subtance P, la neurotensine, la somatostatine et de nombreux autres peptides sont substrats d'une seule et même enzyme, l'endopeptidase-24,11 (aussi appelée NEP, Neutral EndoPeptidase) (figure 14C) (Grady et al., 1997).