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Mécanismes de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines-G.

Auteur : Dr. Philippe SARRET - CNRS UPR 411 - Sophia Antipolis, France.

Institut et Hôpital Neurologique de Montréal, Université McGill - Montréal, Québec, Canada.


INTRODUCTION :

L'étude du système nerveux a connu au cours du XXe siècle un développement sans précédent. Un des meilleurs exemples de cet essor est représenté par l'apparition au cours des années 1970, d'une nouvelle classe de neuromédiateurs : les neuropeptides. Ces neuropeptides dérivent d'un concept sur lequel est fondé la Neuroendocrinologie. Il s'agit d'un concept de neurosécrétion selon lequel un neurone peut, non seulement transmettre l'influx nerveux, mais également sécréter une substance qui peut jouer un rôle de type hormonal.

Les neuropeptides neurotensine et somatostatine, étudiés dans ce manuscrit, s'intègrent au sein d'un ensemble de molécules informatives capables d'être liées par des protéines réceptrices qui sont, pour la plupart membranaires (à l'exception des hormones stéroïdes et thyroïdiennes). La purification des récepteurs membranaires et surtout le clonage de leurs gènes ont permis de définir plusieurs familles de protéines caractérisées à la fois par leur structure moléculaire et leur fonction : les récepteurs canaux, les récepteurs enzymes (guanynyl cyclase, tyrosines kinases, sérine/thréonine kinases), les récepteurs des cytokines et les récepteurs couplés aux protéines-G. Ces derniers constituent la famille de récepteurs qui a su le mieux s'adapter au cours de l'évolution à la reconnaissance des molécules messages de notre environnement. La démonstration de cette formidable adaptation réside non seulement dans la diversité des RCPG identifiés mais également dans la variabilité des domaines de liaison aux ligands et aux protéines-G. En effet, l'alignement des séquences des RCPG se couplant aux mêmes protéines-G ne révèle pas de séquences consensus spécifiant tel ou tel couplage. L'interaction est plutôt de type multipoints avec peut-être une possibilité d'adaptibilité au moment des contacts que l'on peut appeler "induced-fit". En plus de ce côté plastique des domaines d'interaction des RCPG avec les protéines-G, ces récepteurs peuvent subir des régulations post-transcriptionnelles (épissage, édition des ARN) et post-traductionnelles (phosphorylation).

Plus récemment, le concept qui établissait la stúchiométrie à un rapport de un entre RCPG et protéine-G a été remodelé. En effet, l'existence d'homo- ou hétérodimères entre des récepteurs à sept domaines transmembranaires (transmembrane domain = TM) avec d'autres récepteurs à sept TM ou encore avec des récepteurs à un seul TM a pu être démontré. La notion la plus récente et la plus surprenante reste cependant le fait que ces RCPG, connus sur la base de leur liaison aux protéines-G, sont également capables d'interagir directement, via leurs domaines C-terminaux, avec d'autres protéines telles que celles présentant des domaines PDZ ou EVH.

L'activation d'effecteurs intracellulaires, qui fait suite à l'activation des RCPG, subit en général une rapide atténuation. Cet arrêt du signal est la conséquence de plusieurs mécanismes : une diminution de la concentration extracellulaire en agoniste, une désensibilisation des récepteurs activés par phosphorylation, leur internalisation par un mécanisme d'endocytose, ou encore une régulation négative (ou "down regulation") du nombre total de récepteurs. L'internalisation de ces complexes ligand-récepteurs a longtemps été considérée comme une simple étape de l'atténuation du signal des RCPG. Cependant, ce mécanisme d'endocytose est apparu, depuis peu, comme étant capable de déclencher une seconde cascade signalétique indépendante de la voie classique passant par les protéines-G. Cette nouvelle forme de signalisation attribuée à l'internalisation sera également abordée dans ce manuscrit.

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