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Mécanismes de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines-G.

Auteur : Dr. Philippe SARRET - CNRS UPR 411 - Sophia Antipolis, France.

Institut et Hôpital Neurologique de Montréal, Université McGill - Montréal, Québec, Canada.


CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES :

Les RCPG constituent une famille de récepteurs très diversifiée et complexe sur le plan fonctionnel. Depuis le clonage des premiers récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines-G dans les années 1970, les voies de transduction du signal résultant de l'activation de ces récepteurs se sont considérablement multipliées. Si les mécanismes classiques d'interaction entre les récepteurs, les protéines-G et leurs effecteurs n'ont toujours pas révélé tout leur mystère, l'apparition de nouveaux partenaires (RGS, protéines de type PDZ ou EVH) et la découverte de nouvelles cascades signalétiques (le rôle de l'internalisation, par exemple) conduisent assurément à un degré supplémentaire de complexité (voir chapitre I).

Cette diversité observée pour les ligands, les récepteurs, les protéines-G et les effecteurs se retrouve également dans les mécanismes d'inactivation des RCPG (voir chapitre II). Chaque étape conduisant à l'atténuation du signal (suppression de l'agoniste du milieu extracellulaire, désensibilisation, internalisation et "down regulation" des RCPG) va, en effet, requérir le recrutement de nombreuses protéines cellulaires (transporteur, enzyme de dégradation, GRK, arrestine...). Si la régulation dynamique de la signalisation par les RCPG nécessite le maintien de la balance entre les mécanismes d'initiation et d'arrêt du signal, la resensibilisation des récepteurs constitue par ailleurs une étape importante dans le rétablissement de la réponse cellulaire. En abordant plus spécifiquement les différents aspects de l'internalisation des RCPG, on a pu se rendre compte de la difficulté à placer une frontière entre les mécanismes impliqués dans la désensibilisation et ceux sensés participer à la resensibilisation de ces récepteurs. De plus, la perpétuation du signal membranaire à l'intérieur de la cellule ou l'initiation d'une seconde cascade signalétique indépendante des protéines-G via l'internalisation du complexe ligand-récepteur se dessinent peu à peu (voir chapitre II-3).

L'équilibre dynamique qui règne dans l'organisme est assuré par un ensemble de mécanismes physiologiques qui concourent pour maintenir une certaine stabilité cellulaire (homéostasie). L'altération de l'une des étapes de la transduction des RCPG peut, par conséquent, entrainer le dérèglement de la cellule et à terme conduire au déclenchement de pathologies.(voir chapitre II-5). La compréhension des mécanismes d'action de neuropeptides comme la somatostatine et la neurotensine, dont il est question dans ce manuscrit, présente un grand intérêt aussi bien sur le plan thérapeutique que fondamental. Ne serait-ce que dans le domaine de la cancérologie, les effets facteurs de croissance de la NT s'opposent aux actions antiprolifératives du SRIF.

Les effets biologiques du SRIF et de la NT s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs membranaires spécifiques :


- Les récepteurs de la somatostatine :
  Figure 31
Les résultats importants obtenus sur le système des récepteurs somatostatinergiques concernent la régulation du taux de l'hormone de croissance au niveau central (hypothalamus) et surtout hypophysaire. Nous avons pu montrer, dans un premier temps, le rôle direct du SRIF sur l'expression de la GH dans les cellules AtT-20 et sur la synthèse des messagers des récepteurs sst2A au niveau neuronal. Dans un second temps, nous avons établi le rôle crucial du processus l'internalisation du complexe ligand-récepteur dans la transduction de ces effets transcriptionnels.

Ces données permettent de dégager plusieurs hypothèses de régulation de la GH au niveau des cellules somatotropes adénohypophysaires, en particulier sur l'effet du SRIF sur l'expression génique de la GH (figure 31). Le complexe ligand-récepteur internalisé va pouvoir activer un facteur de transcription encore inconnu. Ce dernier peut soit inhiber l'expression de la GH et des récepteurs GHRH, soit activer la transcription de ses propres récepteurs sst (figure 31). L'existence d'un facteur de transcription capable de moduler l'expression des récepteurs sst est par ailleurs déjà démontrée, il s'agit de SEF-2 (Pscherer et al., 1996) (voir chapitre III-232). La seconde voie possible pourrait faire intervenir l'autoantigène Ku (voir chapitre III-231).

Dans la mesure où ces cellules AtT-20 possèdent les récepteurs de type sst1, 2, 4 et 5, il est important de connaître quel sous-type est responsable de l'effet sur l'expression de la GH. Nous avons déjà montré à l'aide d'anticorps spécifiques que le sst2A était le récepteur qui pénétrait le plus profondément à l'intérieur des cellules (voir chapitre chapitre III-231). Par conséquent, ce sous-type pourrait amener le message au niveau du noyau pour provoquer l'effet sur les messagers GH. Pour tester cette hypothèse, il est possible dans un premier temps d'utiliser des agonistes du sst2 et du sst5 tel que l'octréotide (Froidevaux et al., 1999) ou encore des agonistes plus sélectifs du sst2 (Yang et al., 1998). A l'aide des anticorps dirigés contre chaque sous-type, la localisation cellulaire de tous les récepteurs par fractionnement subcellulaire peut aussi permettre d'observer lequel de ces récepteurs est transloqué vers des fractions cellulaires profondes après interaction avec le peptide.

Pour identifier avec plus de certitude le récepteur du SRIF impliqué dans la régulation de l'expression de la GH, il est envisageable de bloquer sélectivement l'expression de chaque sous-type de récepteur sst par utilisation d'oligonucléotides antisens (Lanneau et al., 2000).

Récemment, il a été démontré que les récepteurs de la somatostatine pouvaient former des homo- ou hétérodimères (Rocheville et al., 2000), en particulier le sst5 (voir chapitre I-121). De plus, le récepteur sst2 peut interagir avec des protéines du cytosquelette telles que la cortBP1 par l'intermédiaire de domaine PDZ (Zitzer et al., 1999) (voir chapitre I-141). Ces associations peuvent altérer les propriétés d'internalisation de ces récepteurs. Il ne serait donc pas étonnant de découvrir que la régulation de l'expression de la GH (voir même la sécrétion) dans les cellules AtT-20 est contrôlée en partie par oligomérisation ou formation de complexe avec les protéines de type PDZ.

- Les récepteurs de la neurotensine :
Le système des récepteurs de la neurotensine est constitué à ce jour de trois récepteurs. Les deux premiers appartiennent à la famille des récepteurs à sept domaines couplés aux protéines-G (NTS1 et nts2) et le troisième (nts3) à un seul domaine TM constitue un nouveau type de récepteur aux neuropeptides (Vincent et al., 1999).

Les résultats essentiels obtenus sur le système des récepteurs de la NT portent sur la caractérisation des propriétés pharmacologiques et fonctionnelles du récepteur de basse affinité nts2. Notre travail a permis d'attribuer à ce récepteur les effets analgésiants de la NT. Afin de confirmer les données obtenus par injection i.c.v d'oligonucléotides antisens, il serait intéressant de rechercher la structure moléculaire du gène codant pour ce récepteur et notamment la position des introns, leur nombre et la localisation chromosomique. La connaissance de l'organisation générale du gène du nts2 permettrait son inactivation ciblée chez la souris ("knockout nts2"). La susceptibilité des souris à la NT (du point de effet anlgésiques) pourrait alors être testée.
Un autre projet en relation avec ces données concerne la recherche de molécules analogues de la NT sélectives du nts2 et capables de passer la barrière hémato-encéphalique. L'obtention de telles molécules pourrait déboucher sur le développement d'une nouvelle classe d'analgésiques indépendants des dérivés de la morphine.

Le clonage récent du récepteur à un seul domaine transmembranaire nts3/gp95/sortiline apporte un nouvel élément dans la connaissance moléculaire du système neurotensinergique. Aucun rôle physiopathologique n'a encore été attribué à ce récepteur. Néanmoins, la présence de ce récepteur dans la plupart des lignées tumorales coloniques, prostatiques, pancréatiques ou pulmonaires (résultat non publié) soulève plusieurs questions. En particulier, l'effet facteur de croissance de la NT, attribué initialement au NTS1 ne pourrait-il pas être médié par le nts3 ?

Par analogie aux récepteurs du SRIF, l'internalisation des récepteurs de la NT est également capable de réguler l'activité transcriptionnelle de certains gènes (Souazé et al., 1997). Il est donc possible d'envisager que la cascade signalétique de ces deux types de récepteurs soit similaire. Le devenir commun du SRIF et de la NT lors de l'endocytose du complexe ligand-récepteur abonde dans ce sens. En effet, ces deux neuropeptides aboutissent dans le même compartiment endosomal périnucléaire syntaxine-6 positif, identifié comme étant le TGN (Vandelbucke et al., 1998 - Boudin et al., 2000).
Finalement, les données pharmacologiques recueillies sur les récepteurs de la NT ainsi que les propriétés physiologiques de la NT laissent présager l'existence d'un récepteur non encore identifié.

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