I. Avant-propos :

La dopamine participe à un grand nombre de fonctions du système nerveux comme la perception sensorielle (rétine et bulbe olfactif), la régulation de certaines hormones de l'hypophyse, la thermorégulation, la mémoire ou la motricité (Tableau 1). Cette catécholamine est largement distribuée dans le système nerveux central des vertébrés. À l'opposé des neuromédiateurs à action rapide (comme le glutamate, l'acétylcholine ou la glycine) qui se lient à des récepteurs canaux ioniques, la dopamine n'est pas impliquée dans la transmission synaptique directe. Il semble que son interaction avec des récepteurs spécifiques, permette de moduler l'excitabilité, le métabolisme, la mobilité ou la différenciation de la cellule. Bien que la dopamine soit très répandue chez les métazoaires, la plupart des connaissances sur son mode d'action nous vient de son étude chez les mammifères (Figure 1). La raison majeure est que la dopamine est impliquée dans un certain nombre de pathologies humaines, principalement des maladies psychiatriques comme la schizophrénie mais aussi l'accoutumance aux drogues, la maladie de Parkinson ou des prolactinomes de la glande hypophysaire.



Tableau 1 : Grandes fonctions contrôlées par les transmissions dopaminergiques.

À l'échelle cellulaire, l'action d'un neurotransmetteur dépend de sa fixation sur des récepteurs membranaires spécifiques et de la transmission de ce signal à des voies de signalisation intracellulaire (transduction). Dans le cas de la dopamine, ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G et se répartissent en deux classes dénommées D1 et D2. Les récepteurs de la classe D1 comprennent eux-mêmes quatre sous-types chez les vertébrés (D1A, D1B/D5, D1C et D1D). Malgré cette diversité, il est illusoire de vouloir rapporter chacune des fonctions de la dopamine dans un organisme à un sous-type particulier. En effet, l'action cellulaire de chacun des sous-types du récepteur D1 varie d'un type cellulaire à l'autre et l'effet qui en résulte dépend des interactions entre cellules d'un même réseau fonctionnel. L'isolement par clonage des différents sous-types du récepteur D1 dans de nombreuses espèces de vertébrés a permis de reconstituer l'histoire évolutive des récepteurs D1 de la dopamine (Chapitre II.B.3). Les sous-types D1A et D1B sont les plus conservés chez les vertébrés à mâchoires, alors que les sous-types D1C et D1D ne sont apparemment pas présents chez les mammifères.

Nous n'avons pas utilisé, comme c'est en général le cas pour cette famille de récepteurs, d'approche biochimique fondée sur la mutagenèse dirigée. En effet, un certain nombre de mutants ont été effectués chez les récepteurs D1 et ils sont loin d'avoir permis d'obtenir des résultats probants. D'une part, il est toujours difficile de connaître la part réelle d'un changement de séquence par rapport aux modifications de conformation non spécifique qu'elles créent, et d'autre part il est possible que la substitution d'un seul acide aminé n'entraîne pas de transformation sensible. C'est pour cette raison que l'analyse phylogénétique comparée présente l'avantage d'étudier : (i) des modifications de séquences plus larges pour rechercher des régions conservées ou non entre les sous-types du récepteur D1 et, (ii) de déterminer ainsi les ensembles d'acides aminés qui peuvent être fonctionnellement importants et spécifiques de chaque sous-type. Nous avons donc choisi d'adopter une analyse comparée et évolutionniste qui permet de déterminer les caractéristiques conservées ou dérivées pour chacun des sous-types du récepteur D1. Cette analyse devait permettre d'identifier de véritables critères fonctionnels d'homologie pour comprendre comment et pourquoi, au cours de l'évolution des vertébrés, cette diversité de récepteurs a été maintenue. Les travaux présentés dans cette thèse posent les bases de l'identification des caractères fonctionnels grâce auxquels la multiplicité des récepteurs D1 a conféré un avantage adaptatif aux espèces qui le possèdent.


Au cours de l'introduction, je présenterai tout d'abord les critères conventionnels de classification des récepteurs de la dopamine et l'apport des méthodes évolutives à la compréhension de leur histoire chez les vertébrés. Une fois cette diversité et son apparition mise en évidence, je m'attacherais à analyser comment un organisme peut avoir intérêt à maintenir une telle diversité en détaillant les différents paramètres pour lesquels il est possible de définir des homologies fonctionnelles. Ainsi je discuterais la localisation anatomique et subcellulaire des récepteurs, puis leurs rôles dans la modulation des signaux intracellulaires et enfin les différentes possibilités de régulation. Toutes ces informations permettront de visualiser les étapes clefs pour lesquelles un organisme peut utiliser plusieurs sous-types de récepteurs.





Figure 1 : Les principales voies dopaminergiques du système nerveux central des mammifères (d'après Björklund et Lindfall, 1984). Représentation schématique des voies dopaminergiques : A. voie nigro-striatale, B. voie mésocorticolimbique et C. voie tubéro-infindibulaire. Abréviations : a, noyau accumbens; ar, noyau arqué; BO, bulbe olfactif; CCA, cortex cingulaire antérieur; CE, cortex enthorinal; cp, noyau caudé-putamen; CPF, cortex préfrontal; em, éminence médiane; hl, noyau latéral de l'habénula; lc, locus ceruleus; MDG, groupe mésencéphalique dopaminergique; NA, noyau amygdalien; pi, cortex piriforme; sl, noyau septal latéral et tu, tubercule olfactif.